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撰文 | 王立銘

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大家好，我是王立銘。

2021年6月6日，生命科學(xué)·巡山報(bào)告又和你見面了。在剛剛過(guò)去的這個(gè)月里，生命科學(xué)界有三件大事，我覺得需要和你同步一下。

腦機(jī)接口的新進(jìn)展：意念寫字

熟悉《巡山報(bào)告》的用戶肯定知道，腦機(jī)接口是咱們經(jīng)常討論的話題。所謂腦機(jī)接口，指的是試圖在人腦和外部機(jī)器設(shè)備之間建立信號(hào)聯(lián)系，讓人腦直接控制這些設(shè)備的技術(shù)。當(dāng)然，在現(xiàn)實(shí)中真的應(yīng)用于人腦之前，人們往往是在動(dòng)物模型上測(cè)試。

從理論層面說(shuō)，這類技術(shù)的邏輯并不復(fù)雜，在半個(gè)多世紀(jì)前就已經(jīng)開始被討論了。我們知道，人腦由大約860億個(gè)能夠產(chǎn)生微弱電信號(hào)的神經(jīng)細(xì)胞組成；平均而言，每個(gè)神經(jīng)細(xì)胞又可以通過(guò)一種名為“突觸”的結(jié)構(gòu)，和大約1000個(gè)周圍的神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生聯(lián)系，實(shí)現(xiàn)信號(hào)的輸入和輸出。因此，人腦可以粗糙地看成是由860億個(gè)元器件密集連接，構(gòu)成的一個(gè)復(fù)雜的三維電信號(hào)處理網(wǎng)絡(luò)。人的所見所聞、喜怒哀樂(lè)、舉手投足，都可以看成這個(gè)三維信號(hào)網(wǎng)絡(luò)某一個(gè)特征狀態(tài)的輸出產(chǎn)物。

既然如此，從邏輯上說(shuō)，如果我們能夠?qū)崟r(shí)記錄這個(gè)三維信號(hào)網(wǎng)絡(luò)當(dāng)中元器件的電信號(hào)強(qiáng)弱，就應(yīng)該能計(jì)算出大腦此時(shí)此刻的所思所想。如果把這個(gè)特征信息和我們身邊的機(jī)器設(shè)備連接，人腦也應(yīng)該可以直接指揮它們的運(yùn)轉(zhuǎn)。更進(jìn)一步，我們甚至還有可能把外部世界的信息轉(zhuǎn)換成電信號(hào)，直接輸入到大腦里，人為改變它們的狀態(tài)，那模擬現(xiàn)實(shí)、篡改記憶、知識(shí)移植也都不是難事了。

當(dāng)然，一直到今天，這些僅僅是理論上的可能性。在技術(shù)上，人類目前最多也就是實(shí)時(shí)記錄幾百上千個(gè)神經(jīng)細(xì)胞的電活動(dòng)，距離記錄整個(gè)人腦的電信號(hào)還有好多個(gè)數(shù)量級(jí)的差距。同時(shí)，因?yàn)槲覀儗?duì)大腦的工作原理至今仍知之甚少，所以很多時(shí)候即便把電信號(hào)記錄下來(lái)了，我們也無(wú)法理解這些信號(hào)代表什么，更不要說(shuō)用它去操控機(jī)器了。反向往大腦里輸入信息，就更是天方夜談。所以，這項(xiàng)技術(shù)一直沒(méi)有成功破圈，長(zhǎng)久以來(lái)也就是偶爾在科幻作品當(dāng)中露面。

當(dāng)然，最近這幾年，特別有想象力和開拓精神，同時(shí)也特別善于 “吹牛” 的 “硅谷鋼鐵俠” Elon Musk把腦機(jī)接口這類技術(shù)，一次又一次帶到大眾面前。

2019年，他旗下的Neuralink公司發(fā)布了一款微型 “縫紉機(jī)”，能夠在大腦中植入微型電極，記錄超過(guò)3000個(gè)神經(jīng)細(xì)胞的活動(dòng)。

2020年，馬斯克又親自展示了大腦中植入了微型電極的小豬，證明它的腦機(jī)接口設(shè)備能夠記錄豬腦神經(jīng)細(xì)胞的活動(dòng)。

到了2021年4月，馬斯克的公司又搶了一次頭條，向全世界展示了一只猴子能夠不動(dòng)手，直接通過(guò)腦機(jī)接口，控制電腦屏幕上光標(biāo)的移動(dòng)方向，甚至可以玩乒乓球?qū)?zhàn)。

很多技術(shù)小白通過(guò)馬斯克的宣傳，才第一次知道這種科幻級(jí)別的技術(shù)，紛紛驚呼 “未來(lái)要來(lái)了”。

但是平心而論，馬斯克和它的Neuralink公司固然在工程技術(shù)產(chǎn)品化，還有大眾宣傳方面作出了很重要的貢獻(xiàn)，但在源頭創(chuàng)新上其實(shí)做的并不多。我舉個(gè)例子你就明白了——

2021年4月，馬斯克展示了猴子意念控制光標(biāo)的成果之后，腦機(jī)接口的先驅(qū)、杜克大學(xué)教授 Miguel Nicolelis 很憤怒地在社交媒體上發(fā)聲，認(rèn)為馬斯克的公司并沒(méi)有什么真正的創(chuàng)新，他自己的實(shí)驗(yàn)室早在2003年就已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了類似的成果 [1]。他的實(shí)驗(yàn)室在猴子的運(yùn)動(dòng)皮層區(qū)域插入電極，實(shí)時(shí)讀取了多達(dá)上百個(gè)控制軀體運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)細(xì)胞的電活動(dòng)，再把這些信息“翻譯”成前后左右移動(dòng)的指令，成功讓猴子用意念控制機(jī)械臂。除了裝置不是那么新奇之外，和馬斯克在18年后展示的工作沒(méi)什么本質(zhì)區(qū)別。

實(shí)際上，在過(guò)去20年間，全世界不少腦機(jī)接口的實(shí)驗(yàn)室都展示過(guò)類似的成果：控制機(jī)器手端飲料，控制機(jī)器腿開球，控制屏幕上的光標(biāo)移動(dòng)，控制機(jī)器人玩石頭剪刀布…… 背后的原理都大同小異。這么看的話，我們確實(shí)要對(duì)馬斯克宣傳的技術(shù)進(jìn)步打個(gè)折扣再看了。

不過(guò)，這個(gè)領(lǐng)域也一直都有實(shí)打?qū)嵉倪M(jìn)展出現(xiàn)。

比如，在2019年4月，美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校的科學(xué)家們就完成了這么一項(xiàng)研究：他們用一塊微型電極，記錄了人腦運(yùn)動(dòng)皮層的神經(jīng)電活動(dòng)，將其轉(zhuǎn)換為人的發(fā)聲器官（比如舌頭、下顎、喉部）的運(yùn)動(dòng)，最終實(shí)現(xiàn)了意念到聲音的轉(zhuǎn)換，讓人能通過(guò)控制電子發(fā)聲器替自己說(shuō)話 [2]。

就在剛剛過(guò)去的這個(gè)月，一項(xiàng)腦機(jī)接口的重要新進(jìn)展出現(xiàn)了——

斯坦福大學(xué)的科學(xué)家們走了另一個(gè)技術(shù)路線，也實(shí)現(xiàn)了類似的目的：幫助人們重新獲得交流的能力。這項(xiàng)研究發(fā)表在2021年5月12日的《自然》雜志 [3]。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，斯坦福的科學(xué)家試圖實(shí)現(xiàn)的是，讓高位截癱、手腳都無(wú)法移動(dòng)的患者能夠用意念寫字。

這里要說(shuō)明一下，和意念寫字不一樣，一字之差的 “意念打字” 是一項(xiàng)相對(duì)成熟的腦機(jī)接口技術(shù)，業(yè)內(nèi)甚至已經(jīng)有一些定期舉辦的比賽了。意念打字有兩個(gè)常規(guī)的實(shí)現(xiàn)方法，一個(gè)是在屏幕上給一個(gè)鍵盤，受試者可以控制光標(biāo)的移動(dòng)，選定需要的字母；還有一個(gè)方法，同樣是屏幕上給一個(gè)鍵盤，鍵盤上每個(gè)字母對(duì)應(yīng)的閃爍頻率不一樣，這樣受試者盯著哪個(gè)字母看，這種特殊的閃爍頻率就會(huì)進(jìn)入大腦，被電極記錄下來(lái)。

你可以想象，意念打字的技術(shù)難度其實(shí)和腦機(jī)接口控制機(jī)械手臂、械腿區(qū)別不大。歸根結(jié)底，只需要讀取大腦中比較有限的神經(jīng)信號(hào)，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期訓(xùn)練，把這些神經(jīng)信號(hào)的特征和某個(gè)簡(jiǎn)單的輸出——比如光標(biāo)的移動(dòng)方向——對(duì)應(yīng)上，就可以了。

而意念寫字就不一樣了，正常人手拿筆寫字，需要非常精細(xì)的運(yùn)動(dòng)控制能力。五六歲的孩子和七八十歲的老人完成起來(lái)都不太容易。所以，要是腦機(jī)接口讓人能意念寫字，代表腦機(jī)接口技術(shù)又出現(xiàn)了一次巨大的飛躍。

而這個(gè)任務(wù)真的被實(shí)現(xiàn)了。

在這項(xiàng)剛發(fā)表的研究中，研究者們給脖子以下高位截癱的一位代號(hào) “T5” 的患者腦中，植入了2塊4毫米見方的芯片，共攜帶192根微型電極。你可以大致認(rèn)為，每個(gè)電極能記錄1個(gè)到數(shù)個(gè)神經(jīng)細(xì)胞的電活動(dòng)。

研究者們首先要求受試者T5假想自己正拿著筆、根據(jù)屏幕的指示抄寫一個(gè)個(gè)字母，同時(shí)記錄他大腦中控制軀體運(yùn)動(dòng)的區(qū)域的神經(jīng)電活動(dòng)。這樣一來(lái)，他們就可以在不同的字符和192根微型電極記錄到的神經(jīng)電活動(dòng)之間，建立一一對(duì)應(yīng)關(guān)系，而且他們還發(fā)現(xiàn)，兩者的對(duì)應(yīng)關(guān)系很穩(wěn)定。比如說(shuō)，每次患者在試圖用意念寫字母s的時(shí)候，電極記錄到的神經(jīng)電信號(hào)都比較相似，而且和其他字母對(duì)應(yīng)的電信號(hào)不一樣，很容易區(qū)分開。

但請(qǐng)注意，能通過(guò)腦機(jī)接口寫出單個(gè)字母，和一氣呵成寫連貫的句子和文章，技術(shù)上還是有很大區(qū)別的。一個(gè)特別重要的問(wèn)題是，當(dāng)一個(gè)人，比如患者T5，在連續(xù)寫字的時(shí)候，他寫每個(gè)字母需要的時(shí)間長(zhǎng)短不一，更不會(huì)每寫一個(gè)字母就停下來(lái)通知電腦，因此腦機(jī)接口需要很聰明地對(duì)實(shí)時(shí)采集到的神經(jīng)電信號(hào)，進(jìn)行一段段的精確切割，才能正確解讀出每個(gè)字母，然后拼接成語(yǔ)句。

這項(xiàng)任務(wù)，研究者們動(dòng)用了深度學(xué)習(xí)的方法。他們?cè)趲滋鞎r(shí)間里，讓患者T5在意念中反復(fù)抄寫了240多個(gè)句子，同時(shí)實(shí)時(shí)記錄他大腦中的一連串神經(jīng)電信號(hào)。利用深度學(xué)習(xí)的算法，在正確的句子和電信號(hào)之間反復(fù)訓(xùn)練，很快就把字母識(shí)別錯(cuò)誤的概率降低到了5.4%，同時(shí)保證了每分鐘90個(gè)字符的輸入速度。如果再加上一個(gè)自動(dòng)拼寫糾正的功能，這套算法的字母識(shí)別錯(cuò)誤率更是降低到了驚人的0.89%，單詞識(shí)別錯(cuò)誤率也只有3.4%。這個(gè)水平已經(jīng)基本接近正常人手寫字的速度了。

更重要的是，這個(gè)輸出能力不光是抄寫句子的時(shí)候才能實(shí)現(xiàn)。經(jīng)過(guò)訓(xùn)練之后，不管T5隨心所欲地想寫什么，這套工具和算法也能實(shí)現(xiàn)每分鐘超過(guò)70個(gè)字符、單詞識(shí)別錯(cuò)誤率2.25%的好成績(jī)。這個(gè)結(jié)果遠(yuǎn)超之前所有腦機(jī)接口，包括剛剛提到的已經(jīng)相對(duì)成熟的意念打字技術(shù)。

總結(jié)一下，通過(guò)記錄更多的神經(jīng)細(xì)胞的電活動(dòng)信號(hào)，深度學(xué)習(xí)的訓(xùn)練方法，研究者們將腦機(jī)接口的信號(hào)捕捉、處理和輸出能力大大提高，讓癱瘓病人能夠意念寫字輸出。這項(xiàng)技術(shù)也基本具備了在真實(shí)世界里使用的能力。

說(shuō)到這兒，我們可以重新回顧一下腦機(jī)接口這項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展路徑。不知道你意識(shí)到?jīng)]有，控制機(jī)械臂拿飲料、踢足球，控制光標(biāo)玩游戲、合成語(yǔ)音、意念打字、意念寫字，腦機(jī)接口這一整條發(fā)展路徑主要是針對(duì)運(yùn)動(dòng)輸出技能的，讓微型電極讀取專門控制軀體運(yùn)動(dòng)的大腦區(qū)域的神經(jīng)信號(hào)，把它轉(zhuǎn)化為外部設(shè)備的運(yùn)動(dòng)。意念寫字這項(xiàng)最新的研究也同樣如此，只是把運(yùn)動(dòng)控制的精度大大提升了。

這條技術(shù)路線出現(xiàn)這么多進(jìn)展不是沒(méi)有原因的，畢竟人的軀體能夠進(jìn)行的運(yùn)動(dòng)，本身也就那么幾類，神經(jīng)電信號(hào)能夠呈現(xiàn)出的特征狀態(tài)的種類不會(huì)太多。

相應(yīng)的，人們很早就知道，人腦運(yùn)動(dòng)皮層輸出運(yùn)動(dòng)指令的方式也比較簡(jiǎn)單，可以粗糙的認(rèn)為是一個(gè)各自投票+數(shù)人頭的機(jī)制。每個(gè)神經(jīng)細(xì)胞代表一個(gè)特定的運(yùn)動(dòng)方向，當(dāng)一群神經(jīng)細(xì)胞開始活動(dòng)，就代表那個(gè)運(yùn)動(dòng)方向的神經(jīng)細(xì)胞活躍程度高，那個(gè)運(yùn)動(dòng)方向就勝出。這樣一來(lái)，從技術(shù)上說(shuō)，在大腦運(yùn)動(dòng)皮層收集幾十上百個(gè)神經(jīng)細(xì)胞的活動(dòng)，理論上就有可能還原出非常精細(xì)的軀體運(yùn)動(dòng)。這次我們介紹的研究正是如此。

而想要利用腦機(jī)接口技術(shù)來(lái)讀取人腦當(dāng)中正在涌現(xiàn)的一種感覺、一股情緒、一個(gè)專門知識(shí)，或者利用腦機(jī)接口技術(shù)直接向人腦中輸入一個(gè)畫面、一段記憶，這種信息的多樣化程度要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于運(yùn)動(dòng)控制。相應(yīng)的，神經(jīng)電信號(hào)可能出現(xiàn)的特征狀態(tài)幾乎可以說(shuō)是無(wú)窮無(wú)盡的，這就要求我們能夠記錄到更多的神經(jīng)電信號(hào)，還要有更強(qiáng)大的算法進(jìn)行分類和識(shí)別才行。

在這方面，腦機(jī)接口技術(shù)本身和神經(jīng)科學(xué)的基礎(chǔ)理論，還有很漫長(zhǎng)的路要走。這些地方取得突破，才能真的實(shí)現(xiàn)讓人腦直接控制電腦、意識(shí)上傳、人腦聯(lián)網(wǎng)等等馬斯克所說(shuō)的科幻未來(lái)的場(chǎng)景。

本土誕生的第一個(gè) “best-in-class” 新藥

第二個(gè)大事和新藥研發(fā)有關(guān)，也是我們巡山專欄長(zhǎng)期關(guān)注的重點(diǎn)話題。

2019年11月，百濟(jì)神州公司開發(fā)的一款抗癌藥物澤布替尼（zanubrutinib）獲得了美國(guó)藥監(jiān)局的批準(zhǔn)，在美國(guó)上市銷售，用于治療一種罕見的血液腫瘤——套細(xì)胞淋巴瘤。雖說(shuō)每年通過(guò)美國(guó)藥監(jiān)局評(píng)審上市的新藥都有大幾十種，但澤布替尼的美國(guó)上市仍然是一個(gè)里程碑事件。

2019年12月的《巡山報(bào)告》中，我曾跟大家匯報(bào)過(guò)這個(gè)本土新藥研發(fā)的大消息：

“澤布替尼的開發(fā)者——百濟(jì)神州，是一家成立于2010年、總部位于北京的藥物研發(fā)企業(yè)。澤布替尼是這家公司成立以來(lái)第一個(gè)開發(fā)成功、獲得上市許可的藥物。而這種藥物的早期開發(fā)工作，以及大部分的人體臨床研究，也都是在中國(guó)本土完成的。

一家中國(guó)本土醫(yī)藥公司，在中國(guó)本土的實(shí)驗(yàn)室里開發(fā)出一種新藥，在中國(guó)的醫(yī)院里完成了嚴(yán)格的臨床測(cè)試，最終把所有的數(shù)據(jù)匯總提交后，獲得了全世界最為嚴(yán)苛的藥品審查機(jī)構(gòu)綠燈放行，得以在全世界最為重要的醫(yī)藥市場(chǎng)上銷售。這樣的事情還是有史以來(lái)第一次發(fā)生。”

一年多的時(shí)間過(guò)去了。這款成功出海的新藥也陸續(xù)獲得了中國(guó)、加拿大等國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的上市批準(zhǔn)，也將應(yīng)用范圍拓展到其他幾種血液腫瘤中。更值得一提的是，百濟(jì)神州分別啟動(dòng)了兩項(xiàng)名為ASPEN和ALPINE的3期臨床試驗(yàn)，直接對(duì)比澤布替尼和同類藥物伊布替尼（ibrutinib）的療效差異。

這聽起來(lái)無(wú)非是新的一些臨床研究規(guī)劃而已，想要說(shuō)清楚它們的意義，我得先普及幾個(gè)概念。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，同樣都是藥物開發(fā)，還是存在難易程度和重要性區(qū)別的，或者通俗的說(shuō)，就是 “鄙視鏈”。

鄙視鏈最下游的，是所謂 “仿制藥”。一款藥物上市以后，專利保護(hù)期過(guò)了，誰(shuí)都可以依樣畫葫蘆，生產(chǎn)一種類似的藥物，只要證明自己生產(chǎn)的藥物和原本的藥物物理化學(xué)性質(zhì)接近、服用以后被人體吸收代謝的速度差不多，就可以上市銷售。這就是仿制藥。比如說(shuō)你要去藥店買一盒氧氟沙星，藥店老板可能能拿出五六個(gè)藥廠的產(chǎn)品給你選，它們都是仿制藥。

顯然，仿制藥的研發(fā)難度比較低，畢竟有現(xiàn)成的作業(yè)可以抄嘛。當(dāng)然我得強(qiáng)調(diào)一句，門檻低不意味著不重要，對(duì)于任何一個(gè)大國(guó)來(lái)說(shuō)，能夠生產(chǎn)質(zhì)量過(guò)硬的仿制藥都是重要的民生工程，能夠大大降低普羅大眾的醫(yī)療成本。

除了仿制藥，剩下的就是一般意義的所謂 “新藥” 了。但新藥里面也有自己的鄙視鏈。一種利用全新的作用機(jī)制治療疾病的藥物，叫作 “first-in-class” 藥物，或者叫 “首創(chuàng)新藥”，理所當(dāng)然地站在鄙視鏈頂端。原因也很簡(jiǎn)單，既然叫 first in class，就說(shuō)明在之前的人類歷史上，還沒(méi)有人能夠利用同樣的機(jī)制治療疾病，它完全是在黑暗中摸索出來(lái)的新藥，成本高昂，但意義重大。

比如說(shuō)剛剛我們提到的伊布替尼就是一個(gè)first-in-class新藥。它由美國(guó)強(qiáng)生公司開發(fā)，2013年獲批上市，用于治療包括套細(xì)胞淋巴瘤在內(nèi)的幾種血液腫瘤。這款藥物在人體中可以識(shí)別、結(jié)合和抑制一個(gè)叫作BTK的蛋白質(zhì)分子，從而起到抑制癌細(xì)胞增生的作用。

在伊布替尼上市前，人們固然知道BTK蛋白和血液腫瘤的關(guān)系，但只有這款藥物被開發(fā)出來(lái)、并經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn)上市，人們才真正確定 “抑制BTK能夠治療某些血液腫瘤” 這句話是真的。這就是first-in-class藥物的獨(dú)特價(jià)值——有了它，人們才知道這條路走得通。

當(dāng)一條治療路徑被證明有效之后，一般來(lái)說(shuō)，各大藥廠都會(huì)蜂擁而至，利用同一路徑開發(fā)自有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥。這些藥物不分先后，一般都會(huì)被叫做 “me-too” 藥物（“我也有” 藥物）。我也有藥物的價(jià)值當(dāng)然也很大，對(duì)藥廠來(lái)說(shuō)，一方面，這是自己的產(chǎn)品線、自己的市場(chǎng)份額，另一方面，增加了同一賽道的競(jìng)爭(zhēng)，對(duì)醫(yī)生、患者、醫(yī)保機(jī)構(gòu)都有好處。

但它屬于被first-in-class藥物鄙視的對(duì)象。畢竟有先例在前，開發(fā)起來(lái)容易得多。對(duì)于小分子藥物來(lái)說(shuō)，很多時(shí)候小小的改變一下化學(xué)結(jié)構(gòu)，就有可能找到一款還不錯(cuò)的 “我也有” 藥物。澤布替尼就是一款 “我也有” 藥物。

而 “me-too” 藥物想要彎道超車，還有一個(gè)殺手锏，那就是 “best-in-class” 藥物——同類最佳藥物。時(shí)間上已經(jīng)不可能超越了，但如果能證明我雖然來(lái)得晚，但是療效比先行者更好，那意義也是非常重大的。畢竟到了真實(shí)的臨床應(yīng)用環(huán)節(jié)，醫(yī)生、患者不會(huì)真的在乎誰(shuí)開發(fā)的早，誰(shuí)效果好、誰(shuí)副作用小，那才是硬道理。

但這里頭有一個(gè)小小的麻煩。誰(shuí)是新藥、誰(shuí)是仿制藥一望而知，誰(shuí)是first in class、誰(shuí)是me-too也好判斷，但誰(shuí)是 “best”，很多時(shí)候就成了一個(gè)自說(shuō)自話的文字游戲。畢竟一款藥物有很多個(gè)可能的評(píng)價(jià)維度，誰(shuí)藥效好，誰(shuí)安全性好，誰(shuí)便宜，誰(shuí)吃起來(lái)方便，誰(shuí)適用人群規(guī)模大…… 這些都可以作為聲稱自己 “best” 的依據(jù)。

怎么辦呢？

在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)界，判斷best-in-class也有一個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)，叫作 “頭對(duì)頭試驗(yàn)”，或者叫 “優(yōu)效性研究”。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是，找一組癥狀類似的患者，隨機(jī)把他們分成兩組，一組吃A藥，一組吃B藥，一段時(shí)間之后，看哪一組患者的疾病控制得好、副作用出現(xiàn)的頻率低，而且如果差別超過(guò)了某一個(gè)事先規(guī)定好的數(shù)值，那誰(shuí)就真的更好。

百濟(jì)神州就做了這樣的事。剛剛我們提到的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)——ASPEN和ALPINE，就是在直接對(duì)比澤布替尼和同類藥物的老大哥、first-in-class藥物伊布替尼的療效差異。

在開發(fā)出第一款本土研發(fā)、出海成功的癌癥新藥之后，百濟(jì)神州的野心昭然若揭。它還希望自己的藥物能夠順著鄙視鏈繼續(xù)向上游進(jìn)發(fā)，證明自己是 “best-in-class”。

2020年5月，ASPEN試驗(yàn)數(shù)據(jù)揭曉 [4]，在針對(duì)華式巨球蛋白血癥的研究中，澤布替尼和伊布替尼效果差相仿佛。這其實(shí)已經(jīng)是個(gè)不錯(cuò)的結(jié)果了，但卻沒(méi)能證明澤布替尼的優(yōu)越性。

到了2021年6月1日，百濟(jì)神州發(fā)布公告，聲稱ALPINE研究的中期分析數(shù)據(jù)出爐，并將于近期在歐洲血液學(xué)年會(huì)正式發(fā)布 [5]。

在這項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者的頭對(duì)頭研究中，澤布替尼在主要治療指標(biāo)——客觀緩解率ORR，具體來(lái)說(shuō)，服藥期間腫瘤體積縮小到預(yù)先規(guī)定值、并能維持最低時(shí)限要求的患者比例上，取得了顯著優(yōu)于伊布替尼的成績(jī)，證明了自己相比伊布替尼更稱得上 “best-in-class” 藥物。

同時(shí)，在另外一項(xiàng)重要的臨床指標(biāo)——無(wú)進(jìn)展生存期PFS，也就是患者從開始臨床試驗(yàn)，到腫瘤復(fù)發(fā)或者死亡之間的時(shí)間長(zhǎng)度上，澤布替尼也顯著好于對(duì)手，并且副作用比例更低。

怎么評(píng)價(jià)這個(gè)新聞呢？

從微觀上說(shuō)，這無(wú)非是說(shuō)某一款中國(guó)本土研發(fā)的新藥在某一種疾病類型中、某一個(gè)具體的治療指標(biāo)上，取得了比行業(yè)金標(biāo)準(zhǔn)更好的效果。在人類征服疾病的漫漫征途上，這點(diǎn)進(jìn)展幾乎不值一提，能夠切實(shí)挽救的患者數(shù)量大概率也比較有限。對(duì)百濟(jì)這家公司來(lái)說(shuō)，這個(gè)結(jié)果最大的好處可能在于，在未來(lái)銷售推廣澤布替尼的時(shí)候，有了實(shí)在的數(shù)據(jù)支持，對(duì)于打開市場(chǎng)會(huì)有很好的作用。

但從行業(yè)視角看，這件事又可以說(shuō)有著里程碑式的價(jià)值。

澤布替尼2019年在美國(guó)獲批上市，證明了中國(guó)本土的醫(yī)藥企業(yè)能夠按照全球最嚴(yán)苛的標(biāo)準(zhǔn)開發(fā)出一款 “me-too/我也有” 新藥。澤布替尼這次的表現(xiàn)，則證明了中國(guó)本土的醫(yī)藥企業(yè)，能夠按照全球通行的、最客觀嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)開發(fā)出 “best-in-class” 藥物。無(wú)論對(duì)于百濟(jì)神州這家公司，還是中國(guó)本土的醫(yī)藥研發(fā)事業(yè)，這都是歷史性的時(shí)刻。

零一旦被突破，接下來(lái)從1到10、從10到100的工作，在等待著中國(guó)本土的醫(yī)藥開發(fā)者。中國(guó)要走向星辰大海，中國(guó)人民要健康長(zhǎng)壽，當(dāng)然離不開強(qiáng)大的本土醫(yī)藥企業(yè)，離不開便宜好用的仿制藥，豐富多樣的 “me-too” 新藥，也離不開體現(xiàn)底層創(chuàng)新能力的 “first-in-class” 和 “best-in-class” 藥物。澤布替尼這棵獨(dú)苗之后，希望還有新芽滿地。

研究論文集中撤回

在2019年12月份的《巡山報(bào)告》中，我還和你匯報(bào)了生命科學(xué)界的另一個(gè)重大新聞。

2019年11月14日，在著名的學(xué)術(shù)交流平臺(tái)Pubpeer.com上，微生物學(xué)家、美國(guó)著名的學(xué)術(shù)打假人士伊麗莎白·比克（Elizabeth Bik）發(fā)文指出，中國(guó)工程院院士、南開大學(xué)校長(zhǎng)曹雪濤發(fā)表的幾篇論文，存在圖片重復(fù)使用和拼接等可疑跡象。她的發(fā)聲引發(fā)了連鎖反應(yīng)——短短幾天內(nèi)，有多達(dá)64篇曹雪濤署名的學(xué)術(shù)論文被人指出可能存在類似問(wèn)題。

2020年7月的《巡山報(bào)告》里，我又匯報(bào)了此事的最新動(dòng)向。國(guó)際著名的學(xué)術(shù)期刊《生物化學(xué)雜志》（JBC ）公開發(fā)布了對(duì)12篇學(xué)術(shù)論文的正式關(guān)注，警告讀者，這些論文中的數(shù)據(jù)和結(jié)論可能存在問(wèn)題，雜志社正在進(jìn)一步調(diào)查。這12篇論文都來(lái)自曹雪濤實(shí)驗(yàn)室，其中相當(dāng)部分在2019年底已經(jīng)被人指出可能存在造假問(wèn)題。

在剛剛過(guò)去的5月，被批評(píng)的研究者們從《生物化學(xué)雜志》集中撤回了12篇之前被質(zhì)疑和關(guān)注的論文，理由大多是論文中出現(xiàn)重復(fù)使用的圖片，同時(shí)因年代久遠(yuǎn)，已無(wú)法提供原始圖片以供核查和澄清 [6]。在其中一部分撤回（withdrawal）聲明中，研究者們?nèi)月暦Q研究結(jié)果可信，并且得到了其他研究者的驗(yàn)證，計(jì)劃繼續(xù)發(fā)表在其他刊物。

當(dāng)然，這里我需要說(shuō)明一下，《生物化學(xué)雜志》官方提供了兩種論文撤回的機(jī)制——雜志社發(fā)起的“retraction”和研究者自己發(fā)起的 “withdrawal”。前者可以看成是，雜志社調(diào)查取證后，認(rèn)為論文存在確鑿的造假證據(jù)，從而撤稿；后者可以看成是，研究者自己對(duì)論文中出現(xiàn)的錯(cuò)誤主動(dòng)進(jìn)行糾正。至于是否存在主觀造假行為，雜志社并沒(méi)有直接給出判斷。

請(qǐng)注意，在2021年1月，科技部對(duì)曹雪濤論文問(wèn)題已經(jīng)給出過(guò)官方調(diào)查意見，“調(diào)查未發(fā)現(xiàn)有造假、剽竊和抄襲，但發(fā)現(xiàn)較多論文存在圖片誤用，反映實(shí)驗(yàn)室管理不嚴(yán)謹(jǐn)…… 責(zé)成其對(duì)被質(zhì)疑的論文回應(yīng)質(zhì)疑并進(jìn)行勘誤，對(duì)存在的問(wèn)題作出深刻檢查，在工程院相應(yīng)學(xué)部通報(bào)批評(píng)” [7]。本輪集中的論文撤回，也可以理解成是對(duì)調(diào)查意見的后續(xù)反饋，是一種糾正原有錯(cuò)誤的動(dòng)作。

在這里，再多說(shuō)幾句看法。

如上所述，論文撤回這個(gè)動(dòng)作本身，在技術(shù)層面上，只說(shuō)明論文出現(xiàn)了明顯的且無(wú)法彌補(bǔ)的錯(cuò)誤，因此撤回以修正錯(cuò)誤，這本身其實(shí)是必須的、應(yīng)該的、對(duì)質(zhì)疑的積極回應(yīng)。但同一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，在很長(zhǎng)的時(shí)間尺度上，反復(fù)出現(xiàn)類似圖片重復(fù)使用、不當(dāng)拼接等問(wèn)題，顯然也提示該實(shí)驗(yàn)室存在長(zhǎng)期和嚴(yán)重的學(xué)術(shù)規(guī)范問(wèn)題，甚至是學(xué)術(shù)倫理問(wèn)題。特別是，曹雪濤作為中國(guó)生命科學(xué)界的領(lǐng)袖人物之一，對(duì)國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)同行和眾多后輩學(xué)生有著極強(qiáng)的榜樣和示范作用。對(duì)他實(shí)驗(yàn)室可能存在的系統(tǒng)性學(xué)術(shù)問(wèn)題，更應(yīng)該有嚴(yán)肅、徹底、認(rèn)真的調(diào)查，搞清楚問(wèn)題到底出在哪里，因何而出，并作出深刻、全面的反省和懲戒。

我們?cè)凇堆采綀?bào)告》中屢次提及，從本質(zhì)上說(shuō)，科學(xué)研究工作是一項(xiàng)有著高貴氣質(zhì)的事業(yè)。中國(guó)科學(xué)想要走向興盛和輝煌，引領(lǐng)中國(guó)社會(huì)的可持續(xù)發(fā)展，就一定要保護(hù)這種高貴但脆弱的氣質(zhì)，讓嚴(yán)肅求真的科學(xué)家得到經(jīng)費(fèi)、榮譽(yù)、鮮花和掌聲，讓造假者沒(méi)有容身之地，讓出現(xiàn)學(xué)術(shù)問(wèn)題的人和行為得到與錯(cuò)誤相匹配的懲戒。否則，因?yàn)榭茖W(xué)研究本身的不可預(yù)測(cè)性，劣幣會(huì)很容易驅(qū)逐良幣，我們會(huì)很容易丟失科學(xué)研究所必須的榮譽(yù)感、好奇心、責(zé)任心和永遠(yuǎn)追求真相的工作態(tài)度。

最近幾年，國(guó)內(nèi)生命科學(xué)界學(xué)術(shù)不端的新聞爆發(fā)的相當(dāng)頻繁，主角不乏各細(xì)分領(lǐng)域的領(lǐng)軍科學(xué)家、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的領(lǐng)導(dǎo)者。但在很多時(shí)候，面對(duì)學(xué)術(shù)界的質(zhì)疑和批評(píng)，我們甚至連基本的調(diào)查取證和官方結(jié)論都等不到，更不要說(shuō)撤回問(wèn)題論文、承認(rèn)改正錯(cuò)誤和后續(xù)的懲戒了。這對(duì)于中國(guó)科學(xué)的長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展顯然是很不利的。

當(dāng)然，就事論事之外，可能更重要的是，我們需要想想如何進(jìn)行制度建設(shè)，在未來(lái)更好地避免類似事件的發(fā)生。

如上所說(shuō)，科學(xué)研究的不可預(yù)測(cè)性，讓對(duì)一般意義上工作過(guò)程和結(jié)果進(jìn)行監(jiān)督的各種管理學(xué)手段都失去了效果。畢竟我們沒(méi)辦法要求從事創(chuàng)造性工作的科學(xué)家們每天打卡上下班，每天記錄所有的思考和工作，按天按周匯報(bào)進(jìn)度，嚴(yán)格按照事先規(guī)劃開展所有的研究。

但在未來(lái)，是不是需要在科學(xué)家成長(zhǎng)道路上增加學(xué)術(shù)倫理和學(xué)術(shù)規(guī)范的教育；是不是需要建立國(guó)家層面的不端學(xué)術(shù)行為調(diào)查機(jī)構(gòu)，及時(shí)回應(yīng)質(zhì)疑，開展獨(dú)立第三方調(diào)查；是不是需要建立數(shù)字化（甚至基于區(qū)塊鏈的）實(shí)驗(yàn)過(guò)程和結(jié)果記錄系統(tǒng)；是不是需要將重要科學(xué)發(fā)現(xiàn)的第三方驗(yàn)證常態(tài)化；是不是需要某種學(xué)術(shù)不端行為的黑名單，對(duì)證據(jù)確鑿的不端行為進(jìn)行嚴(yán)肅懲戒；是不是要在激勵(lì)和獎(jiǎng)勵(lì)層面更多的考慮同行評(píng)價(jià)，對(duì)論文發(fā)表等硬指標(biāo)松綁，防止論文指揮棒惡化學(xué)術(shù)不端行為……

這些問(wèn)題，可能值得我們持續(xù)和嚴(yán)肅的討論。