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RECOVERY 研究小組 [1] 在 Lancet 雜志報(bào)告了洛匹那韋–利托那韋治療住院 COVID-19 患者的療效。RECOVERY 試驗(yàn)是目前全球規(guī)模最大、成果最多的針對(duì) COVID-19 住院患者的臨床試驗(yàn)之一。與曹彬教授及其同事進(jìn)行的第一項(xiàng)洛匹那韋–利托那韋治療 COVID-19 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相比 [2]，RECOVERY 試驗(yàn)的樣本量要大得多，因此對(duì)洛匹那韋–利托那韋治療作用的評(píng)估提供了更有力的證據(jù)。該試驗(yàn)入組了來(lái)自英國(guó)176家醫(yī)院的5040名患者（男性3077名、女性1963名），研究參與者的平均年齡為66.2歲（SD 15.9）。[1] 接受洛匹那韋–利托那韋治療與常規(guī)治療的患者在主要結(jié)局28天病死率（rate ratio 1.03，95％CI 0.91-1.17；p = 0·60）及關(guān)鍵的次要結(jié)局（住院時(shí)長(zhǎng)、存活出院患者的比例）均沒(méi)有觀察到差異。亞組分析未發(fā)現(xiàn)早期用藥或者治療病情較輕的患者有獲益的證據(jù)。根據(jù)這兩項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)的結(jié)果，可以得出結(jié)論：洛匹那韋-利托那韋不能有效改善住院 COVID-19 患者的臨床結(jié)局。

我們高度贊揚(yáng) RECOVERY 研究小組的高質(zhì)量工作。但是，RECOVERY 試驗(yàn)采用了實(shí)用性研究設(shè)計(jì)，它的一個(gè)局限在于缺乏病毒學(xué)和生物標(biāo)志物的數(shù)據(jù)。在這方面，之前曹彬教授及其同事在中國(guó)武漢進(jìn)行的試驗(yàn) [2] 沒(méi)有發(fā)現(xiàn)洛匹那韋-利托那韋可降低 COVID-19 患者上呼吸道的病毒RNA載量的證據(jù)。[2] 此外，兩項(xiàng)試驗(yàn)均未收集接受治療的患者洛匹那韋暴露水平的數(shù)據(jù)。總的來(lái)說(shuō)，這兩項(xiàng)試驗(yàn)和 WHO SOLIDARITY 試驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)洛匹那韋-利托那韋無(wú)法降低 COVID-19 住院患者病死率 [3]。此外，洛匹那韋-利托那韋引起的不良反應(yīng)和藥物相互作用已有文獻(xiàn)充分記錄。上述信息提示 COVID-19 的臨床管理指南需要更新，以避免在臨床試驗(yàn)之外對(duì) COVID-19 住院患者使用洛匹那韋–利托那韋。

在大流行開(kāi)始時(shí)，體外具有抗 SARS-CoV-2 病毒活性的已批準(zhǔn)或在研藥物被迅速作為 COVID-19 的治療選擇，包括洛匹那韋–利托那韋、羥氯喹和瑞德西韋等抗病毒藥物。[4] 由于 COVID-19 住院患者的高病死率，重癥和危重癥患者是早期臨床試驗(yàn)的主要目標(biāo)人群。不幸的是，盡管瑞德西韋的療效尚待進(jìn)一步研究，這些抗病毒藥物均未被證明可有效降低病死率。[4] 動(dòng)物模型可能有助于減少候選抗病毒藥物的研究選擇：動(dòng)物模型證實(shí)了瑞德西韋的體內(nèi)抗病毒活性，但洛匹那韋-利托那韋或羥氯喹的體內(nèi)抗病毒活性未被證實(shí)。[5]

早期使用抗病毒藥物對(duì)輕癥 COVID-19 患者的治療或者高危人群的暴露后預(yù)防是否有作用？我們認(rèn)為答案是肯定的。鑒于 SARS-CoV-2 感染后短期內(nèi)病毒的大量復(fù)制 [6] 以及確診時(shí)病毒RNA載量和病死率之間的關(guān)聯(lián) [7]，盡早使用足夠有效的抗病毒藥物可能是臨床結(jié)局的重要決定因素，盡管目前幾乎沒(méi)有已完成的早期干預(yù)試驗(yàn)。雖然用羥氯喹進(jìn)行預(yù)防和早期治療的試驗(yàn)基本上是陰性結(jié)果，[8,9] 近期的報(bào)告表明，注射或吸入重組干擾素β，[10,11] 或使用針對(duì)S蛋白受體結(jié)合域的單克隆抗體 [12] 可以減少病毒復(fù)制、降低在疾病早期階段的患者病情進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。

病毒復(fù)制和宿主免疫反應(yīng)失調(diào)在 COVID-19 的不同階段對(duì)病情嚴(yán)重程度的影響尚不完全清楚。[13] 此外，盡管住院 COVID-19 患者中常發(fā)現(xiàn)痰病毒RNA水平較高，患者肺部和其它器官中病毒復(fù)制的程度和動(dòng)力學(xué)尚未得到很清楚的描述。[13] RECOVERY 試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于重癥或危重癥COVID-19患者，在沒(méi)有同時(shí)進(jìn)行抗病毒治療的情況下，使用地塞米松治療仍可降低死亡率，這說(shuō)明宿主免疫反應(yīng)對(duì)此類患者病情嚴(yán)重程度的重要性。[14] 也許病毒性感染中毒癥是描述 COVID-19 重癥或危重癥患者臨床表現(xiàn)更準(zhǔn)確的術(shù)語(yǔ)。[15] 正如瑞德西韋和JAK抑制劑巴瑞替尼、[16] 或IL-6受體抑制劑托珠單抗試驗(yàn)的初步報(bào)道，[17] 抗病毒藥物和免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合治療是改善 COVID-19 重癥患者結(jié)局的重要策略。

總之，需要進(jìn)一步的臨床研究評(píng)估早期使用易于給藥、藥效更強(qiáng)的抗病毒藥物治療門診患者和阻斷 SARS-CoV-2 傳播的效果。但是，對(duì)于中重癥的 COVID-19 住院患者，抗病毒單藥治療可能不夠?？共《舅幬锖兔庖哒{(diào)節(jié)劑聯(lián)合治療對(duì)重癥 COVID-19 的療效和安全性的評(píng)價(jià)應(yīng)是正在進(jìn)行的和未來(lái)臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)。