廈大學(xué)者發(fā)現(xiàn)乙型流感廣譜抗體，為預(yù)防和治療帶來新希望 | 前沿
? 夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種乙型流感廣譜抗體，圖片來自sciencemag
整理 | 葉水送
責(zé)編 | 陳曉雪
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流感可分為甲流和乙流，分別由甲型流感病毒和乙型流感病毒引起。與甲型流感大規(guī)模傳播不同的是，乙型流感不會引起全球大流行，但常年呈現(xiàn)季節(jié)性流行，其危害不弱于甲型流感。
最近，廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、公共衛(wèi)生學(xué)院夏寧邵團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種可特異識別乙型流感病毒表面抗原血凝素（HA）受體結(jié)合區(qū)（RBS）高度保守性表位的廣譜中和抗體C12G6，這為研制能抵抗各種變異株的乙型流感特效治療藥物和通用疫苗，帶來了新希望。10月18日，著名轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)期刊Science Translational Medicine在線發(fā)表了這一研究。
以下為夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)成員、論文共同通訊作者陳毅歆副教授針對《知識分子》問題的問答，不僅介紹了廣譜中和抗體C12G6的來歷和研究背景，也對其作用機(jī)制及下一步的研究計(jì)劃，進(jìn)行了詳細(xì)的闡述。
知識分子：您能簡單介紹一下這個(gè)課題的背景嗎？
陳毅歆：2004年，東南亞暴發(fā)H5N1禽流感疫情，我們開始了禽流感病毒研究，2005年，成功篩選出一個(gè)廣譜中和單抗，能中和33個(gè)屬于不同變異亞系的H5N1病毒代表株，并提出了“流感病毒高變異的表面蛋白血凝素HA中也可能存在高度保守表位”的新概念。
2009年，新甲流疫情暴發(fā)，我們開始研究人流感病毒（H1N1、H3N2、Flu B等）。在前期H5N1禽流感病毒的研究基礎(chǔ)上，我們推測人流感病毒HA蛋白雖高度變異，但也可能存在高度保守的廣譜表位，這種廣譜表位很可能是一種自然狀態(tài)下不易激活B細(xì)胞的非優(yōu)勢表位，普通的免疫接種方式很難誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生廣譜抗體。沿著這一思路，我們探索了多種免疫策略來增強(qiáng)HA中的非優(yōu)勢表位的免疫應(yīng)答，最終篩選出包括此次報(bào)道的C12G6在內(nèi)的多個(gè)高度廣譜的流感病毒HA中和單抗。
2013年，全球最大的流感疫苗制造商賽諾菲巴斯德公司與我們團(tuán)隊(duì)簽訂了該公司在中國的首個(gè)疫苗研究合約，支持我們開展流感廣譜表位的探索。
知識分子：您能說一下抗體C12G6的來歷嗎？
陳毅歆：甲型流感因能引起全球大流行受到廣泛重視，當(dāng)前科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的HA廣譜中和單抗基本都是針對甲型流感的。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，每年乙型流感病毒的致病率、致死率和致重癥率實(shí)際上與甲型流感病毒相當(dāng)，致死率甚至超過2009年暴發(fā)的新甲型H1N1流感病毒。因此，研究乙型流感HA廣譜中和單抗顯得十分重要。
我們探索了對Balb/C小鼠的多種免疫策略，成功篩選出12G6等一批乙型流感HA廣譜中和單抗。為進(jìn)一步評價(jià)該抗體的治療潛能，鼠源單抗12G6被人源化改造為C12G6。研究結(jié)果顯示C12G6是迄今為止最廣譜高效的乙型流感HA廣譜中和單抗，能有效中和從1940年乙型流感病毒首次發(fā)現(xiàn)以來、世界各地各個(gè)年代分離到的18個(gè)主要乙型流感病毒變異分支的代表株對敏感細(xì)胞的感染，并在小鼠和雪貂等流感動物模型中顯示出高效的預(yù)防和治療效果。研究還發(fā)現(xiàn)，C12G6的治療效果顯著高于抗流感藥物“達(dá)菲”，而且當(dāng)兩者聯(lián)合用藥時(shí)，可表現(xiàn)出明顯的協(xié)同效果。
? C12G6的抗病毒機(jī)制示意圖
知識分子：能否闡述一下C12G6抗流感病毒的作用機(jī)制？它有何獨(dú)特的作用？
陳毅歆：流感病毒的復(fù)制周期大致包括吸附、內(nèi)吞、膜融合、復(fù)制、組裝和釋放等階段，復(fù)制周期中的任何一個(gè)階段被阻斷，都可有效地抑制流感病毒的感染。C12G6對流感病毒復(fù)制表現(xiàn)出多樣化的抑制作用：1）阻斷病毒表面蛋白血凝素HA對細(xì)胞表面受體的吸附，阻止病毒感染健康細(xì)胞；2）阻止酸性條件下的HA蛋白變構(gòu)，從而抑制病毒包膜與胞內(nèi)體的膜融合，使病毒基因組不能正常釋放入細(xì)胞內(nèi)；3）阻止新病毒顆粒的釋放，抑制其脫離細(xì)胞去感染周圍未被感染的健康細(xì)胞；4）發(fā)動體內(nèi)的免疫細(xì)胞“NK細(xì)胞”對感染病毒的細(xì)胞進(jìn)行攻擊；5）發(fā)動體內(nèi)免疫蛋白“補(bǔ)體”對感染病毒的細(xì)胞進(jìn)行攻擊。C12G6擁有的多種抗病毒作用機(jī)制使其在體內(nèi)表現(xiàn)出高效的抗病毒效果并對晚期感染動物仍有不錯(cuò)的療效。
知識分子：抗體C12G6如何成為一個(gè)廣譜中和抗體？開發(fā)這樣的抗體，主要的挑戰(zhàn)有哪些？
陳毅歆：流感病毒HA蛋白分為HA頭部區(qū)和HA莖部區(qū)。HA頭部區(qū)具有高變異性但含有病毒結(jié)合細(xì)胞受體的關(guān)鍵部位，HA莖部區(qū)較為保守并含有抑制病毒膜融合的關(guān)鍵部位。目前已報(bào)道的HA廣譜中和單抗基本都識別HA莖部區(qū)?；贖A莖部區(qū)廣譜表位的通用流感疫苗雖被多次報(bào)道，但迄今尚未有產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)。雖然HA頭部區(qū)高度變異導(dǎo)致篩選針對HA頭部區(qū)的廣譜抗體更具挑戰(zhàn)性，但HA頭部區(qū)廣譜抗體能夠阻止病毒結(jié)合細(xì)胞受體從而發(fā)揮更直接有效的抗病毒能力。因此，我們將研究重點(diǎn)放在篩選能識別HA頭部區(qū)保守表位的廣譜中和單抗，并以其為基礎(chǔ)開發(fā)通用流感疫苗和廣譜抗流感藥物。
C12G6識別的保守表位位于HA頭部受體結(jié)合區(qū)。該抗體的發(fā)現(xiàn)證實(shí)HA蛋白頭部區(qū)存在一種能夠誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生多功能抗病毒抗體的廣譜表位。在此基礎(chǔ)上，將C12G6廣譜表位進(jìn)行重建表達(dá)，有望研制出不受病毒變異影響的乙型通用流感疫苗。該疫苗誘導(dǎo)的抗病毒中和抗體不僅廣譜識別而且能高效抑制乙型流感病毒感染，有望達(dá)到一次接種、保護(hù)終生的效果。目前，相關(guān)工作已經(jīng)取得新進(jìn)展。
知識分子：你們下一步的主要工作是什么？是否會推動C12G6抗體進(jìn)入臨床試驗(yàn)中？
陳毅歆：研制高效廣譜的抗流感藥物和通用流感疫苗，對攻克流感均具有重要意義。目前C12G6抗體已初步完成人源化改造，下一步我們將繼續(xù)推進(jìn)該治療性抗體藥物的研發(fā)進(jìn)程。同時(shí)，基于該廣譜表位的乙型流感通用疫苗也正在研發(fā)之中。受到乙型流感廣譜表位的啟發(fā)，我們對甲型流感病毒廣譜表位的探索也已有了重要進(jìn)展。我們期望通過這些努力能有力推動“一次疫苗接種、終生預(yù)防流感”的科學(xué)目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)，幫助人類社會免受年復(fù)一年的流感病毒變異的困擾。
注:部分資料參考廈門大學(xué)新聞網(wǎng)
參考資料
Shen CG, Chen YX, Xia NS. A multimechanistic antibody targeting receptor-binding sites potently cross-protects against influenza B viruses. Sci. Transl. Med. 9, eaam5752 (2017).
制版編輯： 常春藤｜
