陳功團隊利用基因療法首次實現(xiàn)靈長類大腦原位神經(jīng)再生
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2019年11月1日，陳功團隊在BioRxiv上預發(fā)表論文《In Vivo Neuroregeneration to Treat Ischemic Stroke in Adult Non-Human Primate Brains through NeuroD1 AAV-based Gene Therapy》。團隊成員將一種嶄新的NeuroD1基因療法應用于非人靈長類獼猴腦中風模型，將腦內(nèi)膠質(zhì)細胞原位直接轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元，從而修復受損的腦組織。
在世界范圍內(nèi)，中風是導致嚴重的長期殘疾和死亡的主要原因之一。人口老齡化將導致未來腦中風患者的數(shù)量持續(xù)增加，這對于家庭和社會來說都是沉重的負擔。目前中風治療主要是針對血流恢復和神經(jīng)保護，然而這些治療方法窗口期很短且效果有限。腦中風會引起大量神經(jīng)細胞死亡，導致腦功能受損，中風幸存者很可能會留下永久性殘疾。因此，腦卒中后如何實現(xiàn)神經(jīng)元的再生是恢復腦功能的關(guān)鍵。
陳功團隊此前報道過在成年小鼠腦內(nèi)過表達單個神經(jīng)轉(zhuǎn)錄因子NeuroD1可將腦損傷或老年癡呆癥引起的應激性膠質(zhì)細胞原位直接轉(zhuǎn)化為功能性神經(jīng)元，并又進一步利用基因療法在腦缺血的小鼠模型上實現(xiàn)了腦功能的恢復。這一系列的研究為大腦修復提供了一種全新的途徑。然而，小鼠的大腦與人類的大腦在體積、結(jié)構(gòu)和遺傳組成上有很大程度的不同?！霸S多從嚙齒類動物模型中獲得的成功結(jié)果都未能在病人身上重現(xiàn)，腦中風的臨床試驗也大都以失敗告終，其中一個重要原因就是沒有新生神經(jīng)元來重塑損傷后的腦組織，特別是缺乏在靈長類動物上的實驗依據(jù)”，陳功教授解釋了開展這一工作的初衷。
中國科學院昆明動物所的研究人員在陳功教授的帶領(lǐng)下，運用恒河猴腦卒中模型，首次在靈長類大腦中實現(xiàn)了原位膠質(zhì)細胞直接轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元的創(chuàng)舉?！拔覀兒芨吲d地發(fā)現(xiàn)，在猴腦里表達單個神經(jīng)轉(zhuǎn)錄因子NeuroD1，可以將缺血性腦損傷引起的應激性星形膠質(zhì)細胞高效地轉(zhuǎn)化為與鄰近部位相類似的神經(jīng)元，并且轉(zhuǎn)化效率高達90% ，成功地再現(xiàn)了小鼠腦內(nèi)的高效轉(zhuǎn)化”，本文第一作者葛龍嬌博士生自豪地說。此前，陳功教授團隊業(yè)已證明人源的星型膠質(zhì)細胞在培養(yǎng)狀態(tài)下也能被NeuroD1 高效地轉(zhuǎn)化為功能性神經(jīng)元。因此，陳功團隊已經(jīng)成功地在嚙齒類動物，非人靈長類動物，以及人源膠質(zhì)細胞上均實現(xiàn)了向神經(jīng)元的直接轉(zhuǎn)化，為進一步的臨床試驗墊定了基礎。
有趣的是，在獼猴腦內(nèi)隨著原位星形膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元，NeuroD1處理的損傷區(qū)發(fā)生了顯著的神經(jīng)元密度增加—在十只猴子里有七只猴子顯示非常顯著的神經(jīng)元增加，但星形膠質(zhì)細胞本身并沒有消失，而是變?yōu)楦咏】档男螒B(tài)。更有一個意外的發(fā)現(xiàn)是，有一類對腦卒中敏感的parvalbumin型神經(jīng)元在NeuroD1處理后受到明顯的保護；同時，小膠質(zhì)細胞相關(guān)的應激炎癥反應明顯降低?！斑@項研究結(jié)果表明，腦內(nèi)原位神經(jīng)再生技術(shù)不僅在損傷區(qū)再生出新的神經(jīng)元，同時伴隨了微環(huán)境的改善，從而保護了受損的神經(jīng)元，這將有望促進神經(jīng)功能的恢復”，陳功教授闡述了這一工作的意義。
近年來，基因療法在經(jīng)過長達10多年的沉寂后又蓬蓬勃勃的發(fā)展起來。據(jù)統(tǒng)計，目前在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）申請臨床試驗的基因治療藥物多達數(shù)百種，幾個先驅(qū)藥物業(yè)已獲批。大部分基因療法都是針對某種特定的遺傳疾病進行基因修飾或者過表達某種缺失的蛋白。但陳功團隊所開發(fā)的基因療法則與眾不同，是通過表達神經(jīng)轉(zhuǎn)錄因子實現(xiàn)神經(jīng)元再生，也就是由基因療法介導的細胞再生療法，有極大的創(chuàng)新性。“這一基于非人靈長類大腦修復的研究大大增強了我們運用基因療法治療腦中風的信心，也為將來的臨床治療方案積累了有益的經(jīng)驗”，陳功教授自信的說道。
中國科學院昆明動物所葛龍嬌和楊馥菡為本文的共同第一作者。陳功研究員，葛龍嬌博士生，胡新天研究員以及王建紅副研究員為本文的共同通訊作者。其他參與人員還有昆明動物所的馮潔碩士生，陳南暉博士，以及復旦大學的姜民教授。
文章鏈接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/816066v1
注：本文轉(zhuǎn)載自中國科學院昆明動物研究所。
