栗占國：系統(tǒng)性紅斑狼瘡新型免疫治療獲新突破
?栗占國，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部風(fēng)濕免疫學(xué)系主任，北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任。
編者按：
8月9日，北京大學(xué)人民醫(yī)院栗占國課題組與澳大利亞Monash大學(xué)合作，在國際上首次應(yīng)用低劑量白細(xì)胞介素-2（IL-2）治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡獲得成功。研究發(fā)現(xiàn)這種新型免疫治療方法可有效控制紅斑狼瘡患者的病情，并同時證明了IL-2調(diào)節(jié)免疫平衡、治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的機(jī)制。相關(guān)研究成果發(fā)表在《自然·醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）。
撰文 | 呂浩然
責(zé)編 | 葉水送
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系統(tǒng)性紅斑狼瘡（簡稱SLE）是一種復(fù)雜的系統(tǒng)性自身免疫病，過去稱為“膠原病”，曾被認(rèn)為是“不治之癥”，該病女性多發(fā)、患病率高、預(yù)后差。
目前SLE的治療多以激素和免疫抑制劑為主，病人常出現(xiàn)感染、骨質(zhì)疏松、糖尿病和高血壓等不良反應(yīng)。栗占國所帶領(lǐng)的課題組經(jīng)過多年的努力，發(fā)現(xiàn)低劑量白細(xì)胞介素-2（IL-2）在治療中顯示出了非常好的效果，對大多數(shù)病人都產(chǎn)生了顯著的療效。而且，避免了激素等導(dǎo)致的常見毒副作用。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡最典型的癥狀是面頰部出現(xiàn)紅斑，俗稱“蝴蝶斑”（Butterfly rash），而“狼瘡”名字的由來是因為18世紀(jì)的人們認(rèn)為該病的面部紅斑表現(xiàn)像被狼咬傷所致。
通俗地講，患有SLE的患者，其免疫系統(tǒng)會將體內(nèi)正常的機(jī)體“誤認(rèn)”為病毒、細(xì)菌等“入侵者”并加以攻擊，造成一系列器官和系統(tǒng)病變，嚴(yán)重時可造成患者死亡。值得一提的是，據(jù)相關(guān)研究顯示，在世界范圍內(nèi)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病率大約是20-70例/10萬人，且呈現(xiàn)“女多男少”的特征：年輕女性的發(fā)病率是男性的近9倍，這主要與人體內(nèi)的激素有關(guān)。
據(jù)栗占國介紹，SLE雖然稱不上是絕癥，“但確實是一種很不好治療的疾病”。和其他自身免疫疾病一樣，免疫系統(tǒng)攻擊自身細(xì)胞和組織，導(dǎo)致炎癥和組織損害，可能影響的器官非常廣泛，包括心臟、肺、肝、腎、關(guān)節(jié)、皮膚、血管以及神經(jīng)系統(tǒng)等。其臨床癥狀常常表現(xiàn)為易疲勞、失去食欲、輕微感冒、感光反應(yīng)變得異常敏銳、面部皮疹、口鼻部潰瘍、肌肉疼痛、關(guān)節(jié)炎、胸膜炎、心包膜炎以及肢端缺血等等。
病人多表現(xiàn)為病情的加重與緩解交替，反復(fù)發(fā)作，通常無法預(yù)知發(fā)病時間。大量研究表明，SLE的發(fā)病與體液免疫和細(xì)胞免疫功能紊亂有關(guān)。
在SLE的治療上，目前已知的治療藥物大多只能緩解患者的癥狀，況且這些藥物并不是用于專門治療SLE的藥物，僅為非適應(yīng)癥（off-label）用藥。迄今為止，僅有貝利木單抗被美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，用于SLE的治療，然而其臨床療效也仍有一定局限。
而此次發(fā)現(xiàn)的低劑量IL-2治療是SLE治療途徑中的一個“新利器”。據(jù)該研究的第一作者何菁副教授介紹，SLE患者體內(nèi)存在的免疫失衡主要表現(xiàn)為效應(yīng)性和調(diào)節(jié)性CD4+ T細(xì)胞的失衡，而這些T細(xì)胞亞群受IL-2調(diào)控?；谶@一理論基礎(chǔ)，課題組首次在臨床上應(yīng)用低劑量IL-2治療SLE取得良好療效，并揭示了其調(diào)節(jié)免疫平衡的機(jī)制。
“治療SLE的很多方法、途徑都可以進(jìn)行改善，但是現(xiàn)在能夠看到的SLE總體的治療情況卻并不令人滿意。這也是為什么我們發(fā)現(xiàn)IL-2可以治療SLE之后，這一結(jié)論在很多的醫(yī)院和研究機(jī)構(gòu)都得到了足夠的重視”，栗占國說道。有研究者表示，栗占國課題組的這一重大發(fā)現(xiàn)，為臨床免疫性疾病的診療帶來全新的理念，具有里程碑式的意義。
在這項研究中，研究者入組難治或復(fù)發(fā)的活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者（病情活動度SLEDAI評分>8分）。在給予低劑量IL-2治療后，患者的臨床癥狀及化驗異常得到顯著改善。患者體內(nèi)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）水平升高，而致病性濾泡輔助性T細(xì)胞和分泌炎性因子IL-17的輔助性T細(xì)胞水平降低，免疫系統(tǒng)失衡改善，同時多種自身抗體的滴度逐漸降低，反映病情活動程度的SLEDAI評分也顯著下降。
何菁指出，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者體內(nèi)存在免疫失衡，主要表現(xiàn)為效應(yīng)性和調(diào)節(jié)性CD4+ T細(xì)胞的免疫失衡，而這些CD4+ T細(xì)胞亞群受IL-2調(diào)控，“正因為SLE患者體內(nèi)存在受IL-2調(diào)控的T細(xì)胞亞群免疫失衡，我們由此發(fā)現(xiàn)了IL-2治療SLE的有效機(jī)制，以此為基礎(chǔ)，我們的研究成果才得以發(fā)表”。
多年來，栗占國及其所在團(tuán)隊便一直致力于攻克風(fēng)濕免疫類疾病。
目前，SLE等風(fēng)濕免疫疾病的致病機(jī)理并沒有得到完全闡釋，而患者的數(shù)量卻十分龐大。相關(guān)數(shù)據(jù)表明，風(fēng)濕免疫類疾病已有超過5000萬患者，80%的患者缺乏正規(guī)的規(guī)范治療。其中，2015全國多中心大樣本的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）流行病學(xué)診治現(xiàn)狀及社會負(fù)擔(dān)調(diào)查（23個省市）顯示，RA的患病率為0.28%，致殘率為50.3%，而緩解率僅為15.3%，患者診療費用達(dá)到了8078元/年。
面對上述復(fù)雜的情況，栗占國及其所帶領(lǐng)的團(tuán)隊在解決患者病癥的同時不斷廣納人才，一手抓臨床、一手搞科研。目前，該團(tuán)隊已有近20名教授、副教授PI，具有國內(nèi)一流、國際前沿的臨床及研究實力和積累。除此次的低劑量IL-2治療SLE成果之外，近年來，該課題組在風(fēng)濕免疫領(lǐng)域還發(fā)表了多項重要成果。
?栗占國實驗室合影。
2016年3月，《細(xì)胞》（Cell）雜志子刊 Cell Host Microbe發(fā)表了栗占國教授與軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院楊光教授兩個團(tuán)隊的最新研究成果——人巨細(xì)胞病毒（hCMV）通過影響自然殺傷細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而誘導(dǎo)自身免疫病的發(fā)生。該項工作深入研究了 hCMV 病毒與自身免疫病的關(guān)系，在國際上第一次回答了長期以來觀察到的 CMV 病毒與自身免疫病發(fā)病的共同機(jī)制問題。該研究得到了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 973 計劃和國家自然科學(xué)基金重點項目的支持。
在更早之前，國際著名雜志《免疫》（Immunity）刊登了栗占國團(tuán)隊973課題關(guān)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病中免疫機(jī)制研究的重要發(fā)現(xiàn)。課題組發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者體內(nèi)存在一種新型免疫細(xì)胞——前體濾泡輔助性T細(xì)胞（pTfh）。這種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞在RA等自身免疫病發(fā)病中起到關(guān)鍵作用，靶向性抑制pTfh細(xì)胞有可能成為自身免疫病治療的新途徑。文章被雜志主編推薦為“特色”重點文章，國際知名免疫學(xué)家Hideki Ueno教授在同期雜志發(fā)表評論，以“外周血Tfh細(xì)胞色彩燦爛（Blood Tfh Cells Come with Colors）”為題對這項研究給予了高度評價。
然而，即使有著這些成果，栗占國在堅持科研與臨床并舉的同時仍不免感慨，學(xué)術(shù)型臨床醫(yī)師肩負(fù)著臨床和科研的雙重壓力，臨床與科研的“兩兼顧”確實致使挑戰(zhàn)倍增，“臨床醫(yī)師進(jìn)行科學(xué)研究，揭示發(fā)病機(jī)制和藥物作用機(jī)理，對于成功的臨床診療有極大的推進(jìn)作用，一方面我們抓臨床，另一方面也離不開與國內(nèi)外基礎(chǔ)研究者積極的科研合作”。
