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現(xiàn)代中國人是怎么來的？

新冠疫苗的真實效用究竟如何？

撰文 ｜ 王立銘

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大家好，我是王立銘。2021年5月6日，生命科學(xué)·巡山報告又和你見面了。

國產(chǎn)疫苗的效果如何？

上期巡山，我們討論了RNA疫苗，更具體地說，是德國BioNTech和美國輝瑞公司合作開發(fā)的RNA疫苗BNT162b2，在臨床試驗和真實世界中的表現(xiàn)。當(dāng)時我們說，非常期待看到國產(chǎn)疫苗在三期臨床試驗和真實世界中的表現(xiàn)。

結(jié)果就在過去的這個月，科興生物開發(fā)的滅活疫苗克爾來福（CoronaVac），先后公布了在巴西和智利的兩項研究結(jié)果。借這個機會，我們看看國產(chǎn)滅活疫苗的表現(xiàn)到底如何。

首先，簡單介紹一下這款疫苗的背景。

科興生物的克爾來福是中國國內(nèi)上市的三款滅活疫苗之一。滅活疫苗相信你非常熟悉。簡單來說，就是在嚴(yán)密防護(hù)的實驗室和廠房里大規(guī)模培養(yǎng)新冠病毒顆粒，收集富含病毒顆粒的培養(yǎng)液之后，加入一種叫作β-丙內(nèi)酯的化學(xué)物質(zhì)，破壞新冠病毒內(nèi)部的核酸分子，在基本保留病毒外部結(jié)構(gòu)的前提下消滅病毒的生物學(xué)活性。之后，再通過復(fù)雜的純化程序得到高純度、已經(jīng)滅活的病毒顆粒，加入能夠增強人體免疫反應(yīng)的氫氧化鋁佐劑，就可以得到最終的產(chǎn)品。

另外兩款國藥集團(tuán)出品的滅活疫苗，還有世界其他機構(gòu)開發(fā)的滅活疫苗，技術(shù)路線都大同小異。

2020年7月，科興生物這款疫苗的動物實驗結(jié)果就發(fā)表在了《科學(xué)》雜志上。簡單來說，研究者們發(fā)現(xiàn)，這款疫苗安全性良好，能夠在小鼠、大鼠和恒河猴體內(nèi)誘導(dǎo)出高水平的新冠抗體，特別是對病毒有防御作用的中和抗體。注射這款疫苗以后，相當(dāng)比例的猴子形成了對新冠病毒的抵抗力 [1]。

2020年11月，科興生物又在《柳葉刀》雜志發(fā)表了疫苗1、2期人體臨床試驗的結(jié)果。這項研究主要的目的是，測試疫苗在健康人群當(dāng)中的安全性如何、有多少不良反應(yīng)，以及是否能誘導(dǎo)出中和抗體。應(yīng)該說，研究基本實現(xiàn)了預(yù)期目的——在大約700人規(guī)模的人群中，沒有引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，也在幾乎100%的接種者體內(nèi)檢測到了新冠中和抗體 [2] 。

但實際上，當(dāng)時公布的數(shù)據(jù)也同時引發(fā)了一些擔(dān)憂。特別是人們發(fā)現(xiàn)，在接種兩針科興疫苗之后，人體出現(xiàn)中和抗體的水平大大低于康復(fù)期的新冠無癥狀感染者?？紤]到滅活疫苗主要的保護(hù)作用就是通過誘導(dǎo)中和抗體實現(xiàn)的，這個結(jié)果就讓不少人懷疑科興疫苗，乃至所有新冠滅活疫苗的真實效果到底如何。

當(dāng)然，唯一能回答這個問題的方法就是開展大規(guī)模3期臨床試驗，看看接種科興疫苗的健康人能在多大程度上免于被病毒感染。

因為國內(nèi)疫情已經(jīng)基本結(jié)束，所以3期臨床試驗只能到海外其他國家開展。到了2021年1月，3期臨床試驗的初步數(shù)據(jù)逐步公開。但人們在欣喜之余也有困惑，因為科興疫苗在不同國家返回的保護(hù)率數(shù)字差別很大：巴西的數(shù)字只有50%左右，印尼是65%，而土耳其則超過了90%。

當(dāng)然，幾個國家開展的臨床試驗的主導(dǎo)機構(gòu)不同、試驗設(shè)計、受試人數(shù)和數(shù)據(jù)分析方法不同、接種人群的特征也不同，數(shù)字出現(xiàn)偏差是可以理解的。但這也說明，科興疫苗的3期臨床數(shù)據(jù)需要盡快全面披露，幫助人們理解這款疫苗的特性，合理安排使用方式。

終于，到了2021年4月11日，巴西布坦坦研究所的科學(xué)家，也就是科興疫苗巴西臨床試驗的領(lǐng)導(dǎo)者們，發(fā)表了詳細(xì)的3期臨床試驗分析報告 [3]。我們因此可以對這款疫苗的作用展開分析了。

簡單來說，這項研究招募了超過12000名志愿者，主要是巴西當(dāng)?shù)蒯t(yī)療機構(gòu)的工作者。這些志愿者一半被分配進(jìn)入疫苗組，另一半進(jìn)入安慰劑組。截止臨床試驗結(jié)束，疫苗組有85人患上新冠肺炎，安慰劑組則有168人，由此可以計算出科興疫苗的保護(hù)率是50.7%。

恰如高強度接種RNA疫苗的以色列，智利也已經(jīng)高強度接種了新冠疫苗，其中絕大多數(shù)都是科興疫苗。因此和上一期巡山討論過的RNA疫苗類似，我們有了一個機會，在真實世界的應(yīng)用場景中進(jìn)一步看看科興疫苗的效果如何。

2021年4月16日，智利衛(wèi)生部公布的一份報告指出，相隔28天接種兩針科興疫苗之后，預(yù)防新冠的保護(hù)率有67%。這是一個比巴西3期臨床試驗結(jié)果更好的數(shù)字 [4]。

與此同時，巴西的3期臨床研究和智利的真實世界研究也都提示，科興疫苗也許能很有效地降低重癥新冠肺炎的出現(xiàn)。巴西的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，科興疫苗能減少83.7%的癥狀較為嚴(yán)重、需要就醫(yī)的新冠肺炎患者的出現(xiàn)；智利衛(wèi)生部的數(shù)據(jù)也比較接近，發(fā)現(xiàn)科興疫苗能將住院、進(jìn)入ICU和死亡的概率降低85%、89%和80%。

當(dāng)然，這里我有一個小小的提醒：

和巴西研究不同，智利衛(wèi)生部的這份報告還沒有變成嚴(yán)肅的學(xué)術(shù)論文發(fā)表，很多細(xì)節(jié)目前還不得而知，比如分析了多少人的數(shù)據(jù)、追蹤了多長時間、在不同年齡的人當(dāng)中效果是否有區(qū)別等。只有等詳細(xì)數(shù)據(jù)公布之后，我們才能好好分析。

另外，就在剛剛過去的這個月，智利大學(xué)的研究者們還發(fā)布過科興疫苗的另一項研究數(shù)據(jù)，他們認(rèn)為，接種2針科興疫苗的保護(hù)率是56.5% [5]。但同樣的，我也還沒看到正式的學(xué)術(shù)論文和詳細(xì)數(shù)據(jù)。

這里插一句，到了2020年4月29日，世界衛(wèi)生組織也公開了一份數(shù)據(jù)，評估了國藥集團(tuán)中國生物技術(shù)股份有限公司開發(fā)的滅活疫苗（BBIBP-CorV）的臨床試驗結(jié)果。和我們上面討論的科興疫苗類似，國藥這款滅活疫苗在臨床試驗中也表現(xiàn)出了很好的安全性，在巴林、阿聯(lián)酋、埃及、約旦等國開展的3期臨床試驗中取得了78.1%的整體保護(hù)率[6]。和科興疫苗的數(shù)據(jù)一樣，這也是一個非常不錯的結(jié)果。綜合來看，國產(chǎn)的幾款滅活疫苗原理和技術(shù)路線類似，臨床表現(xiàn)也可以相互參照比較，能給我們更強的信心。

那么基于這些數(shù)字，我們該如何理解科興疫苗的作用呢？

我有以下四個看法：

第一，根據(jù)這些數(shù)據(jù)，科興疫苗的作用是實實在在的。

巴西研究中50.7%的保護(hù)率、智利衛(wèi)生部提供的67%的保護(hù)率，或者智利大學(xué)發(fā)布的56.5%的保護(hù)率，雖然看起來沒有RNA疫苗超過90%的保護(hù)率那么耀眼，但對于接種者個人來說，哪怕保護(hù)率只有50%，也意味著感染新冠肺炎、出現(xiàn)新冠癥狀的概率降低了一半。這個效果對任何人來說都是極其重要的，更不要說那些長期暴露在新冠病毒環(huán)境中的人和新冠的高危人群了。

作為類比，我們每年接種的流感疫苗的保護(hù)率往往還不到50%，有些年份更是只有20%-30%，但仍然不影響它的價值。再加上在咱們國內(nèi)，疫苗是國家免費提供的，我們就更沒有理由不積極按時接種了。

第二，這幾項研究也為如何接種疫苗、如何預(yù)測疫苗大規(guī)模注射的作用，提供了寶貴的經(jīng)驗參考。

比如，巴西研究的數(shù)據(jù)就表明，兩針疫苗接種的間隔如果小于21天，提供的保護(hù)率就只有49.1%；接種間隔如果在21天以上，保護(hù)率就提高到了62.3%。而智利大學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，如果只接種一針，提供的保護(hù)作用低到只有3%，完全可以忽略不計；而即便接種了兩針，也需要等2周之后保護(hù)作用才有明顯的提高。

這些信息對于我們安排疫苗接種是有很大價值的。順便說一句，這些信息大概也能解釋為什么在廣泛接種疫苗后，智利國內(nèi)的疫情仍然沒有顯著緩解的跡象。

智利每日新增病例。圖源：約翰霍普金斯大學(xué)

第三，我們也確實需要直面疫苗開發(fā)中體現(xiàn)出來的和一流水平的差距。

在這場和新冠的戰(zhàn)爭中，咱們國家取得的偉大成績是有目共睹的。不管是十幾億人民眾志成城抗擊疫情的集體行動，還是科學(xué)研究里病原體的發(fā)現(xiàn)、檢測方法的開發(fā)、病毒溯源工作的展開，都值得被銘記。

在疫苗開發(fā)這個領(lǐng)域，我們也做得很好，能夠在短短1年時間內(nèi)拿出幾款效果不錯的疫苗（除了三款滅活疫苗之外，還有腺病毒載體疫苗和重組蛋白疫苗），并且計劃在短時間內(nèi)滿足十幾億國民的接種需要，同時還能騰出手援助其他國家，這份成績單當(dāng)然可以拿很高的分?jǐn)?shù)。特別是考慮到，原本咱們國家的疫苗行業(yè)大概連世界第三梯隊都排不上號，這次疫情中的表現(xiàn)已經(jīng)是大大超出預(yù)期。

但是我們也得承認(rèn)，兩款RNA疫苗的橫空出世還是給我們非常嚴(yán)肅地提了個醒。

從效果上說，兩款RNA疫苗都提供了高于90%，甚至高于95%的保護(hù)效果。接種率大大領(lǐng)先的以色列，已經(jīng)基本可以宣告本輪疫情結(jié)束。而考慮到RNA疫苗在設(shè)計生產(chǎn)環(huán)節(jié)的優(yōu)勢，未來哪怕病毒突變株卷土重來，新的RNA疫苗應(yīng)該也能快速頂上。

而我們更要知道，這兩款疫苗可不是石頭縫里突然蹦出來的。

從原理上說，RNA疫苗并不難理解，無非是把編碼新冠病毒刺突蛋白的RNA分子包裹在納米顆粒中，注射進(jìn)入人體。這些納米顆粒能被人體細(xì)胞吸收，從而把人體細(xì)胞轉(zhuǎn)化成為生產(chǎn)新冠刺突蛋白的微型工廠，從內(nèi)部直接激發(fā)人體免疫系統(tǒng)的反應(yīng)。

但是具體到技術(shù)細(xì)節(jié)上，如何優(yōu)化RNA分子的堿基序列，讓它盡可能不被人體免疫系統(tǒng)直接消滅，還能穩(wěn)定存在更長時間；如何設(shè)計刺突蛋白質(zhì)分子的三維結(jié)構(gòu)，讓它盡可能模擬新冠病毒的表面結(jié)構(gòu)；如何調(diào)整納米顆粒的化學(xué)成分，讓它更好地保護(hù)RNA分子，同時不會對人體產(chǎn)生太強的毒性……所有這些問題都不是新冠疫情之后才急忙上馬去研究、解決的，而是美歐一流研究機構(gòu)二三十年來前沿科學(xué)研究的心血凝聚。

而在這些科學(xué)問題和技術(shù)問題的研究上，我們顯然是大大落后了。我們需要正視這些差距。

最后還有一點，考慮到滅活疫苗的保護(hù)作用不算非常杰出，我們可能需要開展一些針對性的補救措施。

比如，是不是應(yīng)該為國內(nèi)公司開發(fā)的幾款基于新技術(shù)路線的新冠疫苗，比如三葉草開發(fā)的刺突蛋白三聚體疫苗、沃森生物和斯微生物分別開發(fā)的RNA疫苗等打開綠色通道，盡快檢驗它們的作用，準(zhǔn)備好幾個“Plan B”？

再比如，德國BioNTech公司開發(fā)的RNA疫苗，國內(nèi)復(fù)星醫(yī)藥早已完成了授權(quán)引進(jìn)的程序，是否可以盡快引入，作為國產(chǎn)疫苗的補充，甚至想辦法在國內(nèi)授權(quán)生產(chǎn)？對于已經(jīng)完成國產(chǎn)疫苗接種的廣大人群來說，是不是可以繼續(xù)研究是否可以通過加強注射或者注射另一種疫苗的方式，增強保護(hù)效果？

這些補救措施有一個大背景：

伴隨著疫苗在世界范圍的快速接種，我們可以預(yù)期，至少一部分國家，比如美國、以色列、英國等將會在基本完成全民接種后重新開放國門，允許國際流動。而考慮到新冠疫情還在世界范圍內(nèi)肆虐，考慮到國內(nèi)疫情控制水平非常高，天然感染率極低，再考慮到國產(chǎn)疫苗的保護(hù)率不盡如人意，由此形成的“免疫落差”將會讓我們很難下決心重新打開國門、允許國外人員和物資不經(jīng)隔離自由流動。從這個角度看，更好的疫苗不光能對接種者個人提供更好的保護(hù)，還能幫助我們盡早結(jié)束疫情防控狀態(tài)，重新和世界聯(lián)通。

人-猴嵌合體胚胎

上個月，還有一項重量級的研究值得好好聊聊——中國和美國科學(xué)家聯(lián)手創(chuàng)造了世界上第一批人-猴嵌合體胚胎。這項研究發(fā)表在2021年4月15日的《細(xì)胞》雜志上 [7]。

“嵌合體胚胎”這個概念，簡單來說，科學(xué)家會在早期動物胚胎中植入一定比例的人類干細(xì)胞，讓這些來自人體的細(xì)胞伴隨動物的胚胎一同發(fā)育長大。他們的期待是，如果條件合適，也許等動物胎兒真正降生甚至長大之后，它們身體里的人體細(xì)胞能長成一個或幾個完整的器官。這樣一來，這些原汁原味的人體器官就能為器官移植手術(shù)提供充足的原材料。反過來說，這些被植入人體干細(xì)胞的動物胚胎，作用有點像人體器官的活體培養(yǎng)皿。

概念說起來很簡單，但真想用動物做活體培養(yǎng)皿幫我們制造人類器官，技術(shù)難度是非常大的。這次我們討論的研究，試圖解決的也只是整條技術(shù)路線上的一個重要關(guān)卡。

為了說明這個問題，我們先整體描述一下嵌合體研究的面貌。從邏輯上說，至少有這么幾個大的技術(shù)關(guān)卡需要解決：

一是批量培養(yǎng)具備分化能力的人體干細(xì)胞；二是需要在體外培養(yǎng)條件下持續(xù)發(fā)育的動物胚胎，用來做人體干細(xì)胞注射和之后的精細(xì)分析；三是需要保證注射進(jìn)入動物胚胎的人體干細(xì)胞能夠比較好的存活和繼續(xù)分裂繁殖；四是需要定向指導(dǎo)這些干細(xì)胞朝一個特定方向發(fā)育，比如變成一個肝臟、一顆心臟；五是能夠把嵌合體胚胎重新植入動物子宮，讓它們繼續(xù)發(fā)育，直到這些動物順利出生，或者至少活到它們體內(nèi)的人體器官發(fā)育成熟。只有這五步全部完成，科學(xué)家的目標(biāo)才能說真正實現(xiàn)了。

我們接下來分別說說這五個關(guān)卡。

第一步，批量制造人體干細(xì)胞，這個問題在2006年出現(xiàn)重大突破。

日本學(xué)者山中伸彌證明，只需要操縱四個基因，就能讓已經(jīng)分化完成的小鼠體細(xì)胞重新回到干細(xì)胞狀態(tài)，具備分化發(fā)育成其他類型的細(xì)胞的潛力。這就是此后大紅大紫的iPS細(xì)胞，也就是人工誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的概念 [8]。在那之后，全世界不少實驗室都參與到人工誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的技術(shù)優(yōu)化中，這道關(guān)卡已經(jīng)不再是個困難了。

第二步，動物胚胎的體外發(fā)育長期以來都是一個很大的技術(shù)難題，直到現(xiàn)在都沒有很好的解決方案。

原因不難想象，哺乳動物胚胎天然的發(fā)育環(huán)境是母親的子宮。拿人類為例，精子、卵子結(jié)合之后就開始了持續(xù)的細(xì)胞分裂，從一枚受精卵變成一個由一團(tuán)細(xì)胞組成的微小胚胎。但處在游離狀態(tài)的胚胎是無法持續(xù)發(fā)育的，在受精后6-7天的時候，它要在母親子宮內(nèi)尋找合適的位置，和子宮內(nèi)膜結(jié)合，并且鉆入其中，完成這個所謂“著床”的過程后才能繼續(xù)發(fā)育。整個發(fā)育過程里，母親子宮提供的環(huán)境是至關(guān)重要的。根據(jù)這個描述你就能明白，想要讓動物胚胎在實驗室的培養(yǎng)皿里，而不是母親的子宮里發(fā)育，當(dāng)然是件非常困難的事情。

目前，科學(xué)家能讓小鼠的胚胎在體外發(fā)育到大約11天（完整胚胎發(fā)育過程需要20天左右），能看到各個器官開始形成，但是距離養(yǎng)出一只活蹦亂跳的動物后代還差得遠(yuǎn) [9]?？茖W(xué)家能夠在培養(yǎng)皿里把人類胚胎養(yǎng)到12-13天，距離人類胚胎正常發(fā)育所需的260多天還差得遠(yuǎn)。而且國際學(xué)術(shù)屆有所謂的“14天規(guī)則”，禁止科學(xué)家在體外把人類胚胎培養(yǎng)到14天之后，因為14天被認(rèn)為是胚胎神經(jīng)系統(tǒng)開始發(fā)育的時刻。

而在2019年，科學(xué)家通過優(yōu)化培養(yǎng)條件，第一次讓食蟹猴的胚胎在培養(yǎng)皿里發(fā)育到了20天。相比之下，食蟹猴胚胎正常發(fā)育需要200天左右 [10，11]，這已經(jīng)是很大的進(jìn)步了。

第三步，保證注射進(jìn)入動物胚胎的人體干細(xì)胞比較好的存活和繼續(xù)分裂繁殖。這個關(guān)卡是近年來研究的熱點，也是這篇論文的亮點。

科學(xué)家給每個猴子胚胎注射了25個人體干細(xì)胞，隨后在培養(yǎng)皿里培養(yǎng)這些猴子胚胎，并觀察這些人體干細(xì)胞在猴子胚胎內(nèi)部的存活和分裂情況。他們發(fā)現(xiàn)，注射后一天，100%的猴子胚胎內(nèi)能找到人體干細(xì)胞的蹤跡；注射后1周，還有40%的胚胎中存在人體干細(xì)胞。只有少數(shù)嵌合體胚胎能夠培養(yǎng)到受精后19天，當(dāng)中仍然能找到人體干細(xì)胞的存在。

在這個過程里，干細(xì)胞能夠進(jìn)入猴子胚胎的不同部分，持續(xù)的分裂繁殖。換句話說，這項研究從理論上證明，在人-猴嵌合體胚胎中，兩種來源的細(xì)胞至少是可以共存和共同發(fā)育一段時間的。

當(dāng)然，我們也不能過度樂觀地解讀這個數(shù)據(jù)。比如我們需要看到，植入了人類細(xì)胞的猴子胚胎存活能力會大大下降，只有不到3%的能活到受精后19天；而作為對比，原汁原味的猴子胚胎能有20-30%的活到這個時間。這也許說明，人類細(xì)胞的植入大大損害了猴子胚胎的健康。這一點倒也不難理解，畢竟對于猴子胚胎來說，人類細(xì)胞是不折不扣的外源物質(zhì)，是需要排除的入侵者。

實際上，科學(xué)家在之前嘗試過的所有人-獸嵌合體胚胎，包括人-鼠、人-豬、人-牛、人-羊胚胎，都出現(xiàn)了類似的問題。

以人-豬嵌合體胚胎為例，一項2017年的研究發(fā)現(xiàn)，胚胎中只有10萬分之一的細(xì)胞是人類細(xì)胞 [12]；與之相互印證的是，2019年中國科學(xué)家主導(dǎo)的一項研究發(fā)現(xiàn)，豬-猴嵌合體中最多也只有千分之一的細(xì)胞是人類細(xì)胞 [13]。這些發(fā)現(xiàn)至少提示了一個可能性，就是想要真正用嵌合體的方法培育人類器官，我們得先解決讓人類細(xì)胞在動物胚胎中長期生存，同時又不干擾動物胚胎的存活發(fā)育這個大問題。

有些科學(xué)家甚至認(rèn)為，在這個問題解決之前，嘗試各種人-獸嵌合體胚胎，在科學(xué)上價值并不是很大。

對于這個爭議，我自己是這么看的：

一方面，這類嘗試是有價值的。如果未來真想利用嵌合體的方式培養(yǎng)人類器官，人-猴嵌合體可能是最好的選擇之一，畢竟猴子比豬牛羊等動物更接近人，更能為人類器官提供一個合適的發(fā)育場所。證明人-猴嵌合體的路線是不是可行，當(dāng)然是重要的科學(xué)探索。

另一方面，我也同意在這之后，科學(xué)家的精力需要更集中在看起來不那么吸引眼球，但對于器官培養(yǎng)更重要的問題上來。比如，如何保證不同物種的細(xì)胞在一個胚胎中長期共存、如何保證發(fā)育出的人類器官有合適的大小和正常的功能等。

接下來是最難的第四步，定向指導(dǎo)植入的人類干細(xì)胞發(fā)育成特定的器官。

截至目前，所有的人-獸嵌合體胚胎研究都無法做到這一點。簡單理解的話，可以認(rèn)為，注射進(jìn)入動物胚胎的人體干細(xì)胞，到底定位到什么位置、按什么節(jié)奏分裂繁殖、分化成什么類型的細(xì)胞，又在什么時候死亡，對我們來說，至今仍然是個完全的黑箱，無法理解，也無法操控。這個問題的核心在于，我們本來就不特別清楚在胚胎發(fā)育過程中，不同類型的細(xì)胞是怎么一步步從干細(xì)胞分化，然后還能組織起來，形成具有特定結(jié)構(gòu)和功能的器官和組織的。

而如果這個定向發(fā)育的關(guān)卡過不去，人-獸嵌合體胚胎的實際價值就大打折扣。畢竟我們總不能每次都培養(yǎng)幾十上百個胚胎，然后挑當(dāng)中好用的一兩個來使用。而且，你可能能想到一個特別棘手的問題：要是這些人體細(xì)胞碰巧主要進(jìn)入了動物的神經(jīng)系統(tǒng)，讓動物長了一顆人類的大腦，那麻煩就更大了。

在這個問題上，有一個方向的研究倒是能給我們一些啟發(fā)——

2010年，日本科學(xué)家往天然缺失胰腺、身患糖尿病的突變體小鼠胚胎中，注射了來自大鼠的干細(xì)胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些來自大鼠的細(xì)胞能在小鼠體內(nèi)長出完整的胰腺，而且這枚胰腺還能正常分泌胰島素，調(diào)節(jié)小鼠的血糖 [14]。

2017年，這群科學(xué)家進(jìn)一步做了一個更牛的實驗。他們證明，在嵌合體中培養(yǎng)的胰腺還可以直接取出來做器官移植，治療小鼠的糖尿病 [15]。具體來說，這一次他們把實驗反過來了——從糖尿病小鼠身上取出身體細(xì)胞，人工誘導(dǎo)成干細(xì)胞，然后注射到缺失胰腺的大鼠身上，結(jié)果這些干細(xì)胞就在大鼠體內(nèi)長成了胰腺。通過手術(shù)取出這枚胰腺，移植給糖尿病小鼠，就等于給這只小鼠換上了一個它自己身體細(xì)胞變出來的胰腺。

這些研究給了我們一個重要提示，雖然我們還是不太明白干細(xì)胞到底是怎么變成器官的，但看起來，干細(xì)胞也有見縫插針的能力。動物身體里缺什么器官，它們就會跑到哪里長出一個新的來填補空白。

第五步是把這些胚胎重新放回母親的子宮，直到后代順利出生。

目前對于人-獸嵌合體胚胎，這一步是嚴(yán)格禁止的。我們實在不希望在技術(shù)和倫理都還沒有成熟的時候，就匆忙生下一堆帶有部分人類特征的動物。不過，如果上面四個關(guān)卡都順利通過，特別是能夠保證人體干細(xì)胞在嵌合體胚胎內(nèi)部定向發(fā)育之后，那未來有一天，我們應(yīng)該也會對第五步綠燈放行。

當(dāng)然，這里要強調(diào)一下，雖然人-獸雜交這概念可能會讓你覺得有點恐怖，但我們這次介紹的一系列人-獸嵌合體研究，科學(xué)家們都遵循了嚴(yán)格的倫理規(guī)范。

抗衰老“神藥“NMN的人體試驗

最后要說的這項研究其實并不特別重要，但是可能對很多人有現(xiàn)實的參考意義，因此我還是簡單說說。

在過去幾年，總有人找我打聽一種叫作NMN（煙酰胺單核苷酸）的抗衰老神藥，該不該吃、有沒有用，我一般都會直接回答“不要吃，智商稅”。但是架不住哈佛教授David Sinclair和香港富豪站臺，各種渠道推廣的力度也不小，估計很多朋友問完了還是照樣會買。

平心而論，NMN的作用倒也不能說毫無根據(jù)。這種化學(xué)物質(zhì)在口服之后，能夠快速被消化系統(tǒng)吸收，進(jìn)而轉(zhuǎn)換成一種叫作NAD+(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)的物質(zhì)。NAD+的生物學(xué)作用非常重要的是，它參與細(xì)胞能量代謝的關(guān)鍵步驟。而且確實有些研究發(fā)現(xiàn)，伴隨著衰老，以及糖尿病在內(nèi)的代謝疾病的出現(xiàn)，NAD+的水平會下降。

這樣一來，人們當(dāng)然會猜測，如果給生物補充NAD+，是否有延緩甚至逆轉(zhuǎn)衰老的效果？結(jié)果還真的發(fā)現(xiàn)，在不少生物當(dāng)中，包括酵母、果蠅和小鼠，補充NAD+可以延長壽命、逆轉(zhuǎn)衰老導(dǎo)致的疾病 [16]。NMN研究的主導(dǎo)者之一——哈佛醫(yī)學(xué)院教授David Sinclair就公開宣稱，自己每天都吃NMN，效果倍兒棒。

有生物學(xué)機制，有動物模型研究，有科學(xué)大佬站臺，我為什么還建議不要吃呢？

原因倒也簡單。美國衰老研究所的科學(xué)家Felipe Sierra有句話說得特別到位，“我不會吃，因為我不是老鼠” [17]。

這句話當(dāng)然是個玩笑，但背后的道理特別嚴(yán)肅。咱們《巡山報告》也曾經(jīng)反復(fù)強調(diào)，任何一種醫(yī)學(xué)手段，不管是藥物、疫苗還是醫(yī)療器械，在人群大規(guī)模應(yīng)用之前，都應(yīng)該接受人體臨床試驗的檢驗，而且最好是大樣本的隨機雙盲對照試驗。實際上，超過90%的候選藥物在完成實驗室研究、進(jìn)入人體臨床試驗之后都失敗了，要么發(fā)現(xiàn)對人體不安全，要么發(fā)現(xiàn)對疾病沒用。

這是因為，生物醫(yī)學(xué)研究直到今天都沒辦法對人體系統(tǒng)做出準(zhǔn)確和全面的描述和預(yù)測，而任何一種動物模型都無法100%準(zhǔn)確地模擬人體特征。一種藥物的生物學(xué)機制成立、對動物有效，并不說明它對人就有效。

所以，既然NMN這種化學(xué)物質(zhì)看起來可能對抗衰老有效，合理的思路應(yīng)該是征得監(jiān)管機構(gòu)的批準(zhǔn)，開展人體臨床研究，看看結(jié)果再說。

而NMN的開發(fā)者卻選擇走了條捷徑，先不搞臨床試驗，先把公司開起來，渠道鋪開，大佬站臺，不管三七二十一先按保健品來賣，把錢賺到再說。

我對這種方式是非常不以為然的。在我看來，這種態(tài)度本身就說明一些問題。要知道在大部分國家，包括NMN的發(fā)明地美國和咱們中國，保健品和藥品的監(jiān)管邏輯完全不同。只要對人體安全，就可以按照保健品注冊、生產(chǎn)和銷售，但不允許說它有任何療效；而只有證明了安全又有實際的健康收益，才能按照藥品注冊、生產(chǎn)和銷售。現(xiàn)在這種按保健品銷售，卻打擦邊球說有各種神奇作用的做法，無論如何都透著不地道。

順便說一句，NMN的站臺大佬David Sinclair還是另外一個抗衰老神藥“白藜蘆醇”的始作俑者。雖然他確實是學(xué)術(shù)界大佬、哈佛大教授，但言行實在是不怎么靠得住。

當(dāng)然，也有老實研究NMN的人。

2020年，日本科學(xué)家找了10名健康男性給他們吃NMN，發(fā)現(xiàn)短期服用沒有什么副作用 [18]。但這項研究完全沒有涉及“NMN到底有沒有用”這個問題。

到了剛剛過去的這個月，2021年4月22日，NMN的第一項人體臨床試驗的結(jié)果正式發(fā)表于《科學(xué)》雜志 [19]。

這項研究是一個小規(guī)模的雙盲試驗。研究者們找來了25位絕經(jīng)后的中老年女性，這些人都是體型肥胖、血糖調(diào)節(jié)已經(jīng)出了問題的人。其中13位每天吃250毫克的NMN，堅持10周；另外12位則吃安慰劑藥片。試驗結(jié)束后，研究者們對這小群人的各種生物學(xué)指標(biāo)進(jìn)行了分析。

跟據(jù)小鼠實驗結(jié)果看，NMN應(yīng)該能夠顯著改善動物的代謝機能，恢復(fù)對胰島素的敏感度，讓血糖回歸正常，還有降血脂的效果 [20]。

人體的數(shù)據(jù)如何呢？

應(yīng)該說，確實看到了一些變化。比如科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，服用NMN的人，肌肉組織對胰島素的敏感度上升了，肌肉細(xì)胞中和血糖調(diào)節(jié)有關(guān)的基因表達(dá)也發(fā)生了變化。但更重要的指標(biāo)，比如這些人的體重、血糖、血脂、血壓、脂肪肝、腹部脂肪體積等各種和健康直接相關(guān)的指標(biāo)，統(tǒng)統(tǒng)沒有什么變化。簡單總結(jié)就是，NMN這個化學(xué)物質(zhì)吃下去，看起來確實在人體細(xì)胞里產(chǎn)生了一些影響，而且影響方向和動物模型的預(yù)測一致。但至少在這項研究中，吃NMN沒起任何實際作用。

這當(dāng)然不說明NMN一定是假藥，從技術(shù)上說，服用劑量、服用時間、針對的人群、針對的疾病，都可能還有探索和優(yōu)化的空間。就算NMN對代謝疾病沒用，對肥胖婦女沒用，也不能說它對于任何疾病、任何人群肯定沒用。

但是反過來，我們同樣也沒有任何證據(jù)說它有用。因為至今唯一這么一項小規(guī)模的人體臨床試驗，還給出了一個負(fù)面的結(jié)果。

基于這樣的分析，我想我的建議還是站得住腳的：至少現(xiàn)在，這就是一個智商稅產(chǎn)品，強烈不建議你吃。未來真有了充足的證據(jù)，你再根據(jù)新的證據(jù)對癥下藥，也比現(xiàn)在盲目跟風(fēng)好得多。

順便說一句，伴隨著社會發(fā)展和人均壽命的提高，延緩衰老、預(yù)防伴隨衰老而來的各種疾病，已經(jīng)成了很多人的剛需。這方面的生物學(xué)研究和藥物開發(fā)工作，也吸引了很多人的關(guān)注。其實，也有大量的嚴(yán)肅研究值得我們好好追蹤。

比如，美國國家衰老研究所就有一個ITP項目，專門測試各種抗衰老藥物在小鼠身上的作用，其中一些藥物已經(jīng)進(jìn)入了人體測試，比如雷帕霉素和二甲雙胍 [21]。與其跟著廣告心潮澎湃，還不如緊跟嚴(yán)肅科學(xué)研究的腳步往前走。而在抗衰老神藥真的降臨之前，管住嘴、邁開腿、改善自己的生活方式，還是最靠譜的辦法。

好，這就是本月的巡山報告。下個月6號，我繼續(xù)為你巡山。