腦圖譜，蘇州造
?位于蘇州工業(yè)園的華中科技大學(xué)蘇州腦空間信息研究院。攝影/邸利會(huì)
撰文 | 邸利會(huì)（《知識(shí)分子》主筆）
責(zé)編 | 李曉明
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（一）
在蘇州，有一群科研人員正在繪制一張可能是世界上最復(fù)雜的“地圖”——靈長類全腦的三維圖譜，其中每根神經(jīng)纖維，每一條血管都清晰可見。
他們是華中科技大學(xué)教授駱清銘領(lǐng)導(dǎo)的“全腦網(wǎng)絡(luò)可視化”的研究團(tuán)隊(duì)。最近，他們從千里之外的武漢搬到蘇州，成立了一個(gè)全新的機(jī)構(gòu)：華中科技大學(xué)蘇州腦空間信息研究院。
在驅(qū)車拜訪駱的研究組之前，我做了一點(diǎn)功課，因此對于他們的雄心和所取得的成績，內(nèi)心里頗有幾分敬畏。研究院位于蘇州工業(yè)園的獨(dú)墅湖畔，距離蘇州站和上海虹橋國際機(jī)場不過1小時(shí)車程。
相信很多人和我一樣，曾對大腦這個(gè)由厚厚的顱骨和頭皮包裹的器官感到驚奇。我還記得，當(dāng)?shù)谝淮螄L試?yán)斫狻癊=MC2” 的時(shí)候，我總?cè)滩蛔∪ハ?，究竟是怎樣的一顆大腦能洞見如此美妙的宇宙法則。當(dāng)莫扎特的音樂穿過耳膜，沁入心田，我也常常感嘆，天才究竟為何物？
理解天才的大腦固然重要，讓罹患各種腦疾病的人恢復(fù)正常顯得更為迫切。拳王阿里顫抖的雙臂是因?yàn)榈昧伺两鹕C合征；還有阿爾茲海默癥，據(jù)2015年的數(shù)據(jù)，全球患病人數(shù)已有2980萬，影響6%的65歲以上的老年人；和腦有關(guān)的疾病還有一長串，如自閉癥、癲癇癥、精神分裂......
駱清銘相信，回答這些問題依賴于對大腦精細(xì)解剖結(jié)構(gòu)的認(rèn)識(shí)。
從二十年前回到華中科技大學(xué)，駱的團(tuán)隊(duì)在腦成像方面做了許多卓有成效的工作。如今，他把更多精力放在新成立的研究院上。2016年10月，研究院簽約成立，由華中科技大學(xué)、蘇州市政府、蘇州工業(yè)園區(qū)、江蘇省產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院四方共建。當(dāng)時(shí)報(bào)道說，項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)的下一個(gè)目標(biāo)是，“測量繪制出世界上第一張單神經(jīng)元分辨的人腦全三維結(jié)構(gòu)圖譜”。
“很多研究表明，特定的腦功能，如視覺、運(yùn)動(dòng)、甚至意識(shí)等，會(huì)對應(yīng)各種特定的腦網(wǎng)絡(luò)，就像地面上有很多的高速公路網(wǎng)、鐵路網(wǎng)、電力網(wǎng)、光纜網(wǎng)，還有航道港口、4G基站組成的網(wǎng)絡(luò)。這些網(wǎng)絡(luò)之間，有些是關(guān)聯(lián)的，如公路、鐵路和港口之間常交匯，交換旅客或貨物；有些網(wǎng)絡(luò)看起來在物理位置上是獨(dú)立的，如4G基站，但其能源供應(yīng)又與電網(wǎng)聯(lián)系?！?在最近的一次報(bào)告中，駱清銘教授這樣描述他理解的腦。
在他看來，弄清楚這些基礎(chǔ)網(wǎng)絡(luò)設(shè)施，才能理解更高意義上的腦的活動(dòng)。多年來，他領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)，一直在朝著這一目標(biāo)努力。
（二）
可真要繪制一張這樣的圖譜，到底有多難？這次來到蘇州，我想要一探究竟。
步入蘇州研究院大廳，一幅巨大的液晶屏幕幾乎占了整個(gè)一面墻，里面輪播著關(guān)于研究院的介紹，其中一幅是一張小鼠的全腦圖譜，仔細(xì)看去，密密麻麻的神經(jīng)纖維組成了一幅極其復(fù)雜的圖畫，多少有些令人震撼。
不過，僅僅是一張鼠腦圖，就描繪了7000萬個(gè)神經(jīng)元和它們之間的連接?？紤]到鼠腦只有指甲蓋大小，不過是人腦的1/3000，如果有一天人腦的圖譜得以解析，以相同的清晰度，也許需要3000面墻才能放得下。
人腦的重量也不過1.4kg，其中包含了860億個(gè)神經(jīng)元，1000多億個(gè)膠質(zhì)細(xì)胞，蜿蜒密布的血管穿插其中，組成一個(gè)龐大的網(wǎng)絡(luò)。如果要看得清每一個(gè)神經(jīng)突起，以平均15厘米的腦長度計(jì)算，繪制這樣一張圖，要跨越5個(gè)數(shù)量級(jí)。
如果把神經(jīng)元想象成是一棵大樹，這棵樹將極其微小，其樹干才20微米（1微米是千分之一毫米）；樹干上生發(fā)的無數(shù)枝條，不過1到2個(gè)微米；而綿延龐大的根系更小，只有0.2-1微米。860億個(gè)神經(jīng)元就像860億棵樹，枝葉相連，根系相交，組成龐大的森林，而駱研究組的目標(biāo)是，既要看到整個(gè)的大森林，又要看得清每一條枝葉與細(xì)根。
李鵬程教授從實(shí)驗(yàn)室走出來，他也是“全腦網(wǎng)絡(luò)可視化”的核心成員，他帶我一起換上實(shí)驗(yàn)服，準(zhǔn)備參觀各種實(shí)驗(yàn)裝置。首先看到的是光學(xué)成像平臺(tái)實(shí)驗(yàn)室，一間不算太大的房間里，已經(jīng)有35臺(tái)冰箱大小的儀器在運(yùn)行?！斑@里有兩排機(jī)器，如果要看清單個(gè)神經(jīng)元完整的、特別精細(xì)的形態(tài)就用這一排機(jī)器，成像的速度會(huì)慢一些，從樣品制備到成像完成要一個(gè)星期多一點(diǎn)；另外這一排，分辨率要求低一些，成像速度快，基本上三天就可以了?！崩铢i程邊走邊介紹說。
由于已經(jīng)是商業(yè)化的產(chǎn)品，封裝的很嚴(yán)密，從外觀上很難看到這些成像設(shè)備究竟是如何工作的。實(shí)際上，這些設(shè)備背后依賴于稱之為MOST的技術(shù)，具體來說，對腦成像包括了三大步驟，樣品制備、切片成像和三維合成。
去年年底，當(dāng)蘇州研究院的建設(shè)還在進(jìn)行時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)的龔輝教授曾帶領(lǐng)我參觀在華中科大的實(shí)驗(yàn)室，當(dāng)時(shí)我第一次看到制備完成的小鼠腦的樣本。鼠腦用樹脂包埋后形成了一個(gè)堅(jiān)硬立方體，大概有拇指大小。不得不說，這簡直是我見過的最美的琥珀！成像時(shí)，將樣本固定，用世界上最堅(jiān)硬的金剛石刀，從上至下，從左至右，將鼠腦標(biāo)本順次切成1微米厚度的薄片，邊切邊拍照，相片即時(shí)儲(chǔ)存到計(jì)算機(jī)里。當(dāng)成像完畢，再根據(jù)這些二維的照片，合成三維的腦圖譜。
“這樣一整套的實(shí)驗(yàn)技術(shù)，涉及到生物學(xué)，化學(xué)，光學(xué)，機(jī)械，電子，計(jì)算機(jī)等，都已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了標(biāo)準(zhǔn)化，流程化”，指著一臺(tái)嶄新的儀器，李鵬程介紹說。
而一個(gè)實(shí)驗(yàn)室要完整地掌握這個(gè)技術(shù)的全鏈條是很難的。MOST系統(tǒng)的研發(fā)經(jīng)歷了8到9年的時(shí)間，2010年駱的團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》雜志首次發(fā)表論文時(shí)，就獲得分辨率為1微米的小鼠全腦連續(xù)三維結(jié)構(gòu)圖譜[1]。那時(shí)，他們將一只五周齡的雄性小鼠的腦取出后染色，包埋，之后將腦進(jìn)行切片成像，獲得的分辨率為0.3*0.3微米的圖片達(dá)到了15380張，未壓縮的數(shù)據(jù)量超過8220GB。
幾年下來，他們一直在發(fā)展這項(xiàng)技術(shù)。2013年的fMOST系統(tǒng)，可對神經(jīng)元進(jìn)行各色的熒光標(biāo)記，并在全腦范圍實(shí)現(xiàn)了長距離軸突的不間斷追蹤，這也是人們第一次看到有的神經(jīng)元居然可以如此龐大，跨越多個(gè)腦區(qū)[2]；2016年，他們進(jìn)一步在全腦神經(jīng)元成像的同時(shí)對所有的細(xì)胞染色，獲得了每個(gè)神經(jīng)元的天然解剖坐標(biāo)[3]。
?FMOST技術(shù)首次在2013年展現(xiàn)鼠腦內(nèi)單根軸突的長距離追蹤。
不過，即使是今天，要完成人腦成像，其難度，絕不是多增加機(jī)器就能解決的。在離成像實(shí)驗(yàn)室不遠(yuǎn)的房間，我見到了一個(gè)小型的數(shù)據(jù)中心，用來存儲(chǔ)成像后的圖片數(shù)據(jù)。
透過門窗看過去，這和一般的機(jī)房似乎差別不大。“目前這里可以儲(chǔ)存32PB的數(shù)據(jù)量?！崩铢i程說。我腦中快速地計(jì)算，32PB究竟是多大的量，1PB等于100萬GB，那就相當(dāng)于3200萬GB。在數(shù)據(jù)中心不遠(yuǎn)處，還搭建了一個(gè)小型供電站，房間里面堆滿了一排排的電池，其目的是為了保證設(shè)備和數(shù)據(jù)中心的穩(wěn)定運(yùn)行，不會(huì)受到偶然的斷電和電壓波動(dòng)影響。
參觀完成后，在新裝修完成的會(huì)議室里，我見到了駱清銘教授。他告訴我，目前來說，單純的對人腦成像已經(jīng)不是問題，但成像后巨大的數(shù)據(jù)量，給存儲(chǔ)和分析都帶來了極大的挑戰(zhàn)。
“難度是指數(shù)級(jí)上升的”，駱清銘邊說邊打開了電腦，找到之前做報(bào)告的一張PPT，向我展示了究竟有多大的數(shù)據(jù)量：“估算下來，一個(gè)人腦的數(shù)據(jù)量約等于20萬部4K的高清電影，一個(gè)小的數(shù)據(jù)中心才能容納。如果把這些數(shù)據(jù)進(jìn)行傳輸，即使使用萬兆光纖，也需要100天以上。由此帶來的成本也會(huì)很高，單以存儲(chǔ)說，以十年計(jì)，不含基礎(chǔ)建設(shè)和人員費(fèi)，在線儲(chǔ)存費(fèi)用超過5000萬人民幣?！?/p>
“這是真的大數(shù)據(jù)！” 他說。
（三）
從幾千年前古埃及人在腦顱上開個(gè)腦洞，到今天人們熟知的做CT、核磁共振，通過發(fā)明各種工具、技術(shù)，人們從各個(gè)維度來探索大腦的奧秘。但直到今天，對于大腦的認(rèn)識(shí)，我們依然顯得膚淺，比如對于一些基本結(jié)構(gòu)的問題，人腦內(nèi)究竟有多少種神經(jīng)元，都還不清楚。
“雖然腦連接及腦活動(dòng)在時(shí)間、空間上是不斷演化的，能量和信息也是高度耦合的，給解析腦功能帶來了極大的挑戰(zhàn)，但我們還是有理由相信，腦功能與腦活動(dòng)還是會(huì)依賴于其最基本的細(xì)胞單元，好比電路網(wǎng)絡(luò)依賴于其最基本的單元——電子元器件。不同類型的神經(jīng)元是解析腦功能的基礎(chǔ)，更是腦疾病診斷與治療的重要依據(jù)。”駱清銘解釋說。
在最新的美國腦計(jì)劃中，其中的一個(gè)重要方面就是了解神經(jīng)元的類型。該計(jì)劃負(fù)責(zé)咨詢的專家認(rèn)為，神經(jīng)元間相互作用的腦回路的分析代表了一個(gè)認(rèn)識(shí)上的欠缺，有大量的機(jī)會(huì)：“我們可以以非常高的精度，研究基因，分子，突觸和神經(jīng)元，也可以以較低的分辨率全腦成像研究大塊的腦區(qū)，但中間地帶，也就是成千上百萬的神經(jīng)元組成的有功能的腦回路，會(huì)是下一個(gè)挑戰(zhàn)?！?span style="font-size:12px;color:#888888;"> [4]
并不令人意外，憑借著多年的技術(shù)積累，駱清銘研究組也被選中參與了美國腦計(jì)劃這方面的項(xiàng)目。“美國腦計(jì)劃里已經(jīng)說到腦細(xì)胞形態(tài)普查包括三個(gè)方面，一是胞體分辨的，二是神經(jīng)環(huán)路（需要成像能分辨樹突、軸突），三是單個(gè)神經(jīng)元的完整形態(tài)。fMOST是唯一可以同時(shí)獲取這三大類信息的成像技術(shù)?！?龔輝告訴我。
幸運(yùn)的是，他們已經(jīng)獲得了江蘇省和蘇州市的大力支持。地方政府在腦科學(xué)研究這一重大基礎(chǔ)研究項(xiàng)目上表現(xiàn)出的遠(yuǎn)見和效率，讓駱清銘贊嘆。自簽約以來，研究院的建設(shè)也展現(xiàn)了“中國速度”，投資2.5億，6000平米的腦成像研究平臺(tái)用了一年多的時(shí)間就已經(jīng)建成。
我想，不用過多少年，應(yīng)該就會(huì)看到第一張人類的全腦三維圖譜，而這張圖上將鐫刻上一個(gè)中國的地名，蘇州。
參考文獻(xiàn)
1.Li, A., et al., Micro-optical sectioning tomography to obtain a high-resolution atlas of the mouse brain. Science 330, 1404-1408 (2010).
2.Gong, H. et al., Continuously tracing brain-wide long-distance axonal projections in mice at a one-micron voxel resolution. Neuroimage 74: 87-98 (2013).
3.Gong, H., et al., High-throughput dual-color precision imaging for brain-wide mapping of the connectome with cytoarchitectonic landmarks at the cellular level, Nature Communications 7, 12142 (2016).
4.Jorgenson, L., et al., The BRAIN Initiative: developing technology to catalyse neuroscience discovery. Philosophical transactions of the royal society B, (2015).
制版編輯：黃玉瑩 |
