圖源：scopeblog.stanford.edu
兩年前，“基因編輯嬰兒” 事件遭受國(guó)際科學(xué)界一致譴責(zé)，此后對(duì)人類胚胎基因編輯的討論一直沒(méi)有停止。最近，這個(gè)話題又重新被點(diǎn)燃，一個(gè)權(quán)威組織稱，我們還沒(méi)有準(zhǔn)備好可遺傳的胚胎基因編輯，但在極少數(shù)情況下可開展臨床前研究，這或許能幫助那些飽受先天性遺傳缺陷疾病之苦的家庭。目前，我們?nèi)圆荒苁褂没蚓庉嫾夹g(shù)改造人類胚胎基因，這份報(bào)告的制定為該技術(shù)未來(lái)可能的臨床應(yīng)用，制定了嚴(yán)苛的標(biāo)準(zhǔn)。具體情況到底是怎樣的？撰文 | 湯佩蘭
責(zé)編 | 葉水送
9月初，國(guó)際人類生殖細(xì)胞基因編輯臨床應(yīng)用委員會(huì)發(fā)布了一份長(zhǎng)達(dá)200多頁(yè)的《遺傳性人類基因組編輯》（Heritable Human Genome Editing）報(bào)告。報(bào)告稱在明確能夠有效、可靠地進(jìn)行精確的基因組改變而不使人類胚胎發(fā)生不希望發(fā)生的變化前，經(jīng)過(guò)基因編輯過(guò)的人類胚胎不能應(yīng)用于妊娠 [1]。也就是說(shuō)，目前而言，該技術(shù)仍不成熟，風(fēng)險(xiǎn)太大，尚未達(dá)到臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)。 該報(bào)告由美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)科學(xué)院、美國(guó)國(guó)家科學(xué)院和英國(guó)皇家學(xué)會(huì)召集的國(guó)際人類生殖細(xì)胞基因編輯系臨床應(yīng)用委員會(huì)編寫，有來(lái)自10個(gè)國(guó)家/地區(qū)的18位成員組成（其中2名成員來(lái)自中國(guó)），為更廣泛的社會(huì)決策提供科學(xué)考慮。該國(guó)際委員會(huì)于2018年香港舉辦的國(guó)際人類基因組編輯峰會(huì)后成立。為什么不能將基因編輯后的人類胚胎用于臨床？這是因?yàn)榭蛇z傳的基因組編輯可以傳給下一代，并可能在人的基因組中長(zhǎng)久存在，這不僅引發(fā)科學(xué)和醫(yī)學(xué)方面的思考，還會(huì)引發(fā)了一系列倫理、道德和社會(huì)問(wèn)題。2018年11月，原南方科技大學(xué)副教授賀建奎將安全性、有效性未經(jīng)嚴(yán)格驗(yàn)證的人類胚胎基因編輯技術(shù)用于輔助生殖醫(yī)療，先后出生了3名基因編輯嬰兒。該消息一經(jīng)公布隨即受到科學(xué)界的廣泛批評(píng)和指責(zé)，2019年底賀建奎及其同事以非法行醫(yī)罪被依法追究刑事責(zé)任 [2]。報(bào)告還在前言部分提到，“該事件表明在遺傳性人類基因組編輯（HHGE）的應(yīng)用上社會(huì)接納度以及證明該技術(shù)可以安全完成所需的科學(xué)證據(jù)上，缺乏廣泛的國(guó)際共識(shí)?！庇纱藢?dǎo)致基因編輯技術(shù)容易被濫用。
人類胚胎基因的修飾即便將來(lái)能用，條件嚴(yán)苛
報(bào)告指出，目前還沒(méi)有哪個(gè)國(guó)家決定在臨床上推進(jìn)遺傳性人類基因組編輯技術(shù)，對(duì)遺傳性人類基因組編輯的安全性和有效性尚未進(jìn)行到臨床試驗(yàn)的階段。然而，建立安全有效的方法是將這一技術(shù)轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用必不可少的途徑。假設(shè)隨著技術(shù)的發(fā)展，其安全性和有效性得到了充分的驗(yàn)證，那么對(duì)于初期的臨床實(shí)驗(yàn)是否進(jìn)行，以及針對(duì)哪些具體應(yīng)用，必須由所在國(guó)家在對(duì)倫理和科學(xué)都進(jìn)行充分考慮的情況下，通過(guò)社會(huì)討論達(dá)成共識(shí)以后作出決定。而這一過(guò)程應(yīng)該是公開透明、以及在國(guó)際合作框架下進(jìn)行的。對(duì)于可遺傳的人類基因組編輯臨床前研究，該報(bào)告提出這種操作僅限于嚴(yán)重的單基因遺傳病，單基因病是由單個(gè)基因的一個(gè)或兩個(gè)拷貝的突變引起的，如β地中海貧血、囊性纖維化和泰-薩克斯病等。即使如此，也僅在生育100%或者極高幾率生下有嚴(yán)重單基因遺傳病的孩子、在沒(méi)有替代性方案的情況下使用。報(bào)告參與編撰者之一、中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所基因工程技術(shù)研究組組長(zhǎng)王皓毅告訴《知識(shí)分子》，報(bào)告中強(qiáng)調(diào)在初始階段應(yīng)用也就是最早期做這方面臨床試驗(yàn)的時(shí)候 “要非常非常謹(jǐn)慎”，如果要做，應(yīng)該遵循的報(bào)告中所制定的規(guī)則，隨著積累更多經(jīng)驗(yàn)和證明它的安全性及長(zhǎng)期安全性以后，可以再有新的委員會(huì)來(lái)審定新的標(biāo)準(zhǔn)。他還表示，在夫妻雙方生育的孩子不是100%會(huì)得病的情況下，不使用基因編輯技術(shù)，通過(guò)輔助生殖加上植入前基因診斷就可以實(shí)現(xiàn)健康嬰兒的誕生?；谖瘑T會(huì)中輔助生殖的臨床專家的意見，臨床上有些夫妻雙方組合產(chǎn)生健康小孩的可能性只有25%，女性在通過(guò)輔助生殖用激素刺激排卵的過(guò)程中，得到健康孩子的可能性非常小，因此將經(jīng)過(guò)一輪輔助生殖周期沒(méi)有成功、獲得健康胚胎可能性低于25%的情況也放在基因編輯修復(fù)的范圍內(nèi)。不過(guò)，正如報(bào)告中詳細(xì)闡明的，如果要滿足這類情況開展，需要利用極體基因型鑒定或未來(lái)開發(fā)出其他技術(shù)，以確?；蚓庉嬛辉跀y帶致病基因型的胚胎中進(jìn)行，而不會(huì)編輯本來(lái)就無(wú)需基因編輯的健康胚胎。
科學(xué)還沒(méi)有為臨床應(yīng)用做好準(zhǔn)備，需要廣泛的對(duì)話
該報(bào)告還敦促各個(gè)國(guó)家在決定是否批準(zhǔn)生殖細(xì)胞基因編輯前進(jìn)行“廣泛的社會(huì)對(duì)話”，并且要先保證在細(xì)胞系、哺乳動(dòng)物和攜帶突變的人類胚胎中證明該方法是有效的，從而不會(huì)引發(fā)其他醫(yī)學(xué)問(wèn)題。科學(xué)家的小心謹(jǐn)慎并非杞人憂天。美國(guó)《科學(xué)家》（The Scientist）雜志就報(bào)道，今年6月發(fā)表的三個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，CRISPR 基因編輯技術(shù)對(duì)人類胚胎進(jìn)行編輯后（這些研究中僅編輯了一個(gè)基因），結(jié)果顯示出現(xiàn)了大規(guī)模、意想不到的基因序列改變，不僅沒(méi)能達(dá)到預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)，還發(fā)生了DNA片段的缺失和重排。不過(guò)這些研究?jī)H僅是為了研究目的，這意味著胚胎在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后就會(huì)被銷毀 [3]。美國(guó)洛克菲勒大學(xué)（Rockefeller University）校長(zhǎng)兼該委員會(huì)聯(lián)合主席理查德·利文頓（Richard Lifton）在接受《衛(wèi)報(bào)》采訪時(shí)表示，“很明顯，科學(xué)還沒(méi)有為臨床應(yīng)用做好準(zhǔn)備，實(shí)際上還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有達(dá)到”、 “在我們認(rèn)為進(jìn)行任何臨床努力是合理的之前，有許多空白需要解決?！?/span> [4]另外，該報(bào)告也提出了對(duì)于遺傳性人類基因組編輯的監(jiān)管要求，主張考慮開發(fā)該技術(shù)的國(guó)家都應(yīng)建立適當(dāng)?shù)臋C(jī)制和監(jiān)管機(jī)構(gòu)，以監(jiān)督潛在臨床用途的進(jìn)展，防止展開未經(jīng)批準(zhǔn)的用途。報(bào)告還建議，在遺傳性人類基因組編輯的任何臨床應(yīng)用開始前，建立國(guó)際科學(xué)咨詢小組（ISAP），以評(píng)估人類基因組編輯領(lǐng)域最新進(jìn)展。該機(jī)構(gòu)還應(yīng)評(píng)估是否已滿足臨床前標(biāo)準(zhǔn)、審查臨床結(jié)果數(shù)據(jù)并就其他潛在應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)和獲益提出建議。在治理上，我們還應(yīng)該建立起一個(gè)國(guó)際舉報(bào)機(jī)制，對(duì)于可能超出任何國(guó)家批準(zhǔn)范圍的研究或臨床應(yīng)用進(jìn)行報(bào)告并披露 [5]。實(shí)際上，關(guān)于禁止生殖細(xì)胞進(jìn)行基因編輯在科學(xué)界早有共識(shí)或者規(guī)定發(fā)布，比如2015年美國(guó)再生醫(yī)學(xué)聯(lián)盟的主席 Edward Lanphier 等學(xué)者在《自然》雜志上發(fā)表評(píng)論文章《不要對(duì)人類生殖細(xì)胞進(jìn)行基因編輯》[6]；2019年基因編輯嬰兒事件后，來(lái)自7個(gè)國(guó)家的18名科學(xué)家和倫理學(xué)家呼吁全球暫停所有人類生殖細(xì)胞系基因編輯的臨床應(yīng)用等 [7]。至于這一報(bào)告跟先前的研究區(qū)別在哪？王皓毅表示，這份報(bào)告的基本精神跟之前的科學(xué)共同體的宣言和結(jié)論比較一致，“但是這個(gè)報(bào)告更詳細(xì)地把各方面的因素進(jìn)行解釋，并且考慮了包括臨床前試驗(yàn)的具體要求，以及將來(lái)臨床試驗(yàn)的一些要求也都詳細(xì)地寫出來(lái)了”、“以前大多數(shù)是一個(gè)共識(shí)，主要是一些核心要點(diǎn)，這個(gè)報(bào)告是延展的，把科學(xué)問(wèn)題講得更加清楚具體。”不過(guò)，也有學(xué)者認(rèn)為該報(bào)告對(duì)于生殖細(xì)胞基因編輯的可接受的臨床應(yīng)用范圍設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)過(guò)于狹窄，進(jìn)步教育基金會(huì)主任薩拉·諾克羅斯（Sarah Norcross）表示，“世界上第一個(gè)經(jīng)過(guò)基因編輯的嬰兒在2018年出生，這在科學(xué)上和倫理德上都是可悲的，我們需要吸取教訓(xùn)。不幸的是，這份報(bào)告在另一個(gè)方向上走得太遠(yuǎn)了。” [8]根據(jù)相關(guān)資料顯示，該報(bào)告將為世界衛(wèi)生組織人類基因組編輯專家咨詢委員會(huì)提供信息，該委員會(huì)正在制定用于遺傳性和非遺傳性人類基因組編輯研究和臨床用途，預(yù)計(jì)世衛(wèi)組織咨詢委員會(huì)將于今年晚些時(shí)候發(fā)布指導(dǎo)意見 [5]。
參考資料
[1] https://www.nationalacademies.org/our-work/international-commission-on-the-clinical-use-of-human-germline-genome-editing[3] https://www.the-scientist.com/news-opinion/crispr-gene-editing-prompts-chaos-in-dna-of-human-embryos-67668[4]https://www.theguardian.com/science/2020/sep/03/genome-editing-for-heritable-diseases-not-yet-safe-report-states[5]https://www.nationalacademies.org/news/2020/09/heritable-genome-editing-not-yet-ready-to-be-tried-safely-and-effectively-in-humans-initial-clinical-uses-if-permitted-should-be-limited-to-serious-single-gene-diseases[6] https://www.nature.com/news/don-t-edit-the-human-germ-line-1.17111[7] https://www.nature.com/articles/d41586-019-00726-5[8] https://www.sciencemediacentre.org/expert-reaction-to-report-from-the-international-commission-on-the-clinical-use-of-human-germline-genome-editing/ 制版編輯 | 皮皮魚
