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解讀：全球首例新冠患者二次感染，意味著什么？

2020/08/26
導(dǎo)讀
初次感染產(chǎn)生的抗體沒(méi)用了嗎？疫苗還有效嗎？
圖源[1]



- 編者按 -

8月24日晚，香港大學(xué)的科研人員報(bào)告發(fā)現(xiàn)了世界上首個(gè)明確的新冠病毒重復(fù)感染的案例，消息一出隨即引起廣泛討論。該案例是否真的為再次感染？初次感染產(chǎn)生的抗體沒(méi)用了嗎？那疫苗還有效嗎？《知識(shí)分子》邀請(qǐng)中科院上海巴斯德研究所免疫學(xué)博士研究生唐金藝進(jìn)行以上問(wèn)題進(jìn)行解讀。



撰文 | 唐金藝

責(zé)編 | 湯佩蘭

 
●        　●        　●

8月25日，香港大學(xué)首例新冠病毒重復(fù)感染案例在國(guó)際知名雜志《臨床傳染病》（Clinical Infectious Diseases）正式上線 [2]，距離該研究被接收僅過(guò)去兩天。

筆者嘗試對(duì)該案例和疫苗的相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行解讀。
 
圖源：Clinical Infectious Diseases
 
首先來(lái)看案例，病人是一名居住在香港的33歲男性，此前無(wú)健康問(wèn)題，在 SARS-CoV-2 第一次爆發(fā)期間，出現(xiàn)咳痰、喉嚨疼、發(fā)燒和頭疼等癥狀，3月26日咽拭子樣本核酸檢測(cè)為 SARS-CoV-2 陽(yáng)性，隨后3月29日住院，期間所有癥狀慢慢消失，在間隔24小時(shí)兩次核酸檢測(cè)鼻拭子和咽拭子樣本為陰性后，4月14日出院。
 
8月15日，該病人從西班牙途經(jīng)英國(guó)返回香港，在機(jī)場(chǎng)接受咽拭子核酸檢測(cè)后再次呈陽(yáng)性，隨后入院，期間沒(méi)有任何癥狀，臨床所有指標(biāo)均未異常，也未接受抗病毒治療，住院期間核酸檢測(cè)Ct值慢慢升高，意味著其體內(nèi)的病毒正在慢慢被清除。
 
抗體方面，在3月份首次出現(xiàn)癥狀后的第10天血清檢測(cè)IgG抗體為陰性，8月份再次住院后的前3天（由于是無(wú)癥狀，不知何時(shí)感染），血清中的IgG抗體也為陰性，但第5天IgG抗體為陽(yáng)性。
 
那么，這是否可以確定為再次感染？
 
此前的研究發(fā)現(xiàn)，病毒脫落時(shí)間最長(zhǎng)可達(dá)2到3個(gè)月，在連續(xù)核酸檢測(cè)陰性后會(huì)出現(xiàn) “復(fù)陽(yáng)” 現(xiàn)象 [3-4]，原因可能是病毒在組織中的分布不同，或其病毒載量較低，處在核酸檢測(cè)限的邊緣，導(dǎo)致有時(shí)會(huì)出現(xiàn)陰性的檢測(cè)結(jié)果；還有可能是病毒已被清除，但其殘存的片段（無(wú)復(fù)制能力）可能會(huì)對(duì)核酸檢測(cè)進(jìn)行干擾，導(dǎo)致出現(xiàn)陽(yáng)性的檢測(cè)結(jié)果。這些案例共同的特征是在 “復(fù)陽(yáng)” 后基本不會(huì)再出現(xiàn)明顯的臨床癥狀。
 
但是，“再次感染” 和 “復(fù)陽(yáng)” 不同，“再次感染” 是指兩次獨(dú)立的感染事件，而非首次感染的再次復(fù)發(fā)。2020年7月，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)表過(guò)一個(gè) “可能再次感染” 的案例 [5]，一名82歲有既往慢性病史的男性新冠患者在ICU治療近一個(gè)月后，臨床癥狀得到改善，在連續(xù)兩次核酸檢測(cè)陰性后出院，然而出院10天后，再次因發(fā)燒、缺氧等癥狀入院，核酸再次呈陽(yáng)性，由于病情嚴(yán)重不得不再次進(jìn)入ICU，經(jīng)治療后情況逐漸穩(wěn)定。該案例很可能為 “再次感染”，但也存在以上原因?qū)е碌?“復(fù)陽(yáng)” 可能性。
 
那么，為何香港大學(xué)的案例可以明確就是 “再次感染” 呢？原因有三：
 
首先，研究人員對(duì)該患者兩次感染的 SARS-CoV-2 病毒株進(jìn)行了全基因組測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)有24個(gè)核苷酸的差異，且這些差異核苷酸分布在不同的蛋白上，病毒分類學(xué)顯示首次感染的毒株與3到4月在美國(guó)或英國(guó)收集的毒株較為相似，而二次感染的毒株則與7到8月在瑞士和英國(guó)收集的毒株相似，所以兩次感染的病毒株不同，時(shí)間線也相互匹配；
 
其次，該患者二次感染后，C反應(yīng)蛋白（一種作為急性感染條件下炎癥和組織損傷的標(biāo)志物）升高、病毒載量升高后逐漸降低，血清學(xué)IgG出現(xiàn)轉(zhuǎn)化，這是一個(gè)急性感染反應(yīng)的特征，如果是 “復(fù)陽(yáng)” 則會(huì)表現(xiàn)出持續(xù)感染后期的特征，比如各種免疫細(xì)胞呈現(xiàn)耗竭態(tài)，如分泌的細(xì)胞因子、效應(yīng)因子會(huì)有所降低，而不會(huì)還出現(xiàn)一些急性期標(biāo)志物升高的現(xiàn)象。
 
再次，首次感染和再次感染間隔142天，目前已有研究顯示還未出現(xiàn)病毒脫落時(shí)間如此長(zhǎng)的案例。不僅如此，病毒脫落時(shí)間在1個(gè)月以上的案例也相對(duì)較少 [6-7]。
 
所以，該案例是世界上首個(gè)明確的新冠病毒重復(fù)感染的案例。
 
那么，這意味著什么？
 
這也是人們最關(guān)心的問(wèn)題，首先分析一下該病例 “再次感染” 的原因。由于首次感染和再次感染毒株之間差異的24個(gè)核苷酸分布在9個(gè)蛋白（包括S、N、NSP3、NSP5、NSP6、NSP12、ORF3a、ORF8和ORF10）上 [2]，整體突變程度較低，筆者認(rèn)為出現(xiàn)免疫逃逸的概率較低，免疫逃逸指由于抗原發(fā)生變化，導(dǎo)致特異性識(shí)別先前抗原的抗體或細(xì)胞無(wú)法有效識(shí)別。即首次感染的 SARS-CoV-2 毒株，其誘導(dǎo)的抗體無(wú)法交叉識(shí)別（或中和）再次感染的不同毒株。但想要證實(shí)這一點(diǎn)仍需嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)證據(jù)。
 
更可能的原因是首次感染的癥狀較輕微，抗體反應(yīng)較弱，在二次感染前的142天內(nèi)下降到無(wú)法完全保護(hù)的水平，所以被再次感染核酸檢測(cè)陽(yáng)性，但未表現(xiàn)出癥狀。筆者曾總結(jié)過(guò) COVID-19 康復(fù)患者體內(nèi)的抗體反應(yīng)動(dòng)力學(xué)變化（詳見(jiàn)知識(shí)分子此前報(bào)道《深度 | 新冠疫苗進(jìn)展迅速，但它產(chǎn)生的抗體能提供長(zhǎng)期保護(hù)嗎？》），在2.5到3個(gè)月即有少部分抗體反應(yīng)較弱的患者抗體水平下降到檢測(cè)限以下，而該患者在全球被感染的兩千三百多萬(wàn)患者當(dāng)中目前仍屬孤例。在如此大的基數(shù)下，“再次感染” 現(xiàn)象可能會(huì)陸續(xù)有報(bào)道出現(xiàn)，但未有確切證據(jù)之前應(yīng)謹(jǐn)慎解讀。
 
對(duì)于 “再次感染” 的原因，哥倫比亞大學(xué)病毒學(xué)家 Angela Rasmussen、劍橋大學(xué)病毒學(xué)家 Charlotte Houldcroft 和復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院感染科主任張文宏也持相同的看法 [8-10]。
 
張文宏認(rèn)為，這種 “再感染” 現(xiàn)象和減毒活疫苗接種后產(chǎn)生的免疫保護(hù) “脫靶” 類似，減毒活疫苗接種是模擬人類的一次輕微自然感染，接種過(guò)疫苗的群體雖然產(chǎn)生抗體，但是有極少的個(gè)體因?yàn)楫a(chǎn)生的抗體水平不高，則仍會(huì)被二次自然感染，但感染時(shí)發(fā)生的癥狀往往會(huì)較輕，會(huì)迅速產(chǎn)生高水平的抗體 [10]。
 
值得注意的是，該患者首次感染毒株的ORF8部分缺失，杜克—新加坡國(guó)立大學(xué)的研究顯示，該部分缺失會(huì)導(dǎo)致致病性降低，更像是 “減毒活疫苗”。重要的是，該部分對(duì)中和抗體反應(yīng)也有所貢獻(xiàn) [11-12]，所以這也一定程度上支持上述觀點(diǎn)。
 
疫苗對(duì)不同的毒株還有效嗎？
 
根據(jù)以往經(jīng)驗(yàn)，即使抗體下降至無(wú)法完全保護(hù)的水平，仍可能提供部分保護(hù)或依賴免疫記憶誘導(dǎo)出免疫反應(yīng)，迅速清除病毒。
 
華盛頓大學(xué)免疫學(xué)家 Marion Pepper 此前曾對(duì) SARS-CoV-2 引起的免疫記憶進(jìn)行評(píng)估 [13]，發(fā)現(xiàn)即使是 COVID-19 輕癥患者，仍能誘導(dǎo)出特異性的記憶T細(xì)胞和記憶B細(xì)胞。在一些人當(dāng)中，三個(gè)月內(nèi)記憶細(xì)胞的數(shù)量持續(xù)增加，并且表現(xiàn)出抗病毒相關(guān)的免疫學(xué)特征。重要的是，這些記憶細(xì)胞能夠在再次接觸抗原時(shí)迅速擴(kuò)增，記憶B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞分泌中和抗體，實(shí)施保護(hù)作用。8月25日，一項(xiàng)上傳至預(yù)印本網(wǎng)站 medRxiv 的以色列團(tuán)隊(duì)最新研究顯示，感染了新冠病毒的患者在康復(fù)6個(gè)月后，雖然血清中的抗體比巔峰時(shí)有所降低，但特異性的記憶B細(xì)胞數(shù)量保持穩(wěn)定，表明記憶細(xì)胞的存在時(shí)間更長(zhǎng) [14]。
 
耶魯大學(xué)免疫學(xué)家 Akiko Iwasaki、俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)病毒免疫學(xué)家 Mark Slifka 和香港大學(xué)病毒學(xué)教授金冬雁也認(rèn)為該患者的免疫記憶為 “再次感染” 提供保護(hù)作用，主要原因是 “再次感染” 沒(méi)有出現(xiàn)任何明顯的癥狀，且血清中IgG抗體反應(yīng)速度較快 [8,15-16]。對(duì)此，筆者認(rèn)為雖然免疫記憶能夠起到保護(hù)作用，但兩次感染的癥狀不同可能和感染的病毒量也有一定關(guān)系。另外，由于 “再次感染” 為無(wú)癥狀，不知已經(jīng)感染多久，抗體反應(yīng)的具體時(shí)間無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估。
 
目前已在臨床的 COVID-19 的疫苗誘導(dǎo)的抗體普遍高于輕癥患者[17-19]，且根據(jù)已有的疫苗動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，對(duì)于 SARS-CoV-2 病毒株的廣譜性較高，暫未發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)免疫逃逸的現(xiàn)象 [20-21]。
 
另外即使接種疫苗或自然感染長(zhǎng)時(shí)間后抗體水平下降，不能完全提供保護(hù)。但是，由于上呼吸道暴露在外，上皮細(xì)胞易受感染，但由于存在免疫記憶，免疫細(xì)胞能夠迅速激活提供保護(hù)，阻止病毒繼續(xù)向肺部擴(kuò)散，大大降低了 “再次感染” 的致病性。具體到本案例，再次感染的病毒也只集中在鼻部 [2]，可能在一定程度上也證實(shí)了免疫記憶的作用。
 
香港大學(xué)的研究作者也在論文中提到，對(duì)該患者兩次感染的毒株正在進(jìn)行分離培養(yǎng)，后續(xù)將進(jìn)一步進(jìn)行中和實(shí)驗(yàn)以解決人們所關(guān)心的 “能否交叉中和” 的問(wèn)題 [2]。
 
總的來(lái)說(shuō)，本研究為我們確定了一個(gè)重要的問(wèn)題，就是抗體的持續(xù)時(shí)間有限，無(wú)論是自然感染或接種疫苗都不會(huì)獲得終生免疫力，但會(huì)留下長(zhǎng)時(shí)間的免疫記憶。隨著群體免疫力的提升，新冠病毒的感染癥狀可能會(huì)越來(lái)越輕，甚至與普通感冒相似，這一現(xiàn)象在流感病毒中已有證據(jù)。接種流感疫苗后，即使不能完全保護(hù)流感病毒感染，也能有效減少致死率和減輕癥狀。
 
另一個(gè)值得注意的問(wèn)題是，此前的動(dòng)物模型顯示，無(wú)論是自然感染或是接種疫苗獲得免疫力后，即使 “再感染” 同一毒株，上呼吸道病毒清除仍然相對(duì)較慢 [22-23]，所以作者呼吁，即使獲得了對(duì)新冠的免疫力也仍不能掉以輕心，尤其對(duì)老年人等高危易感人群來(lái)說(shuō)，在新冠大流行期間更應(yīng)注意佩戴口罩和保持社交距離。 

 參考文獻(xiàn)

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 制版編輯 | 皮皮魚(yú)


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