港大教授公開質(zhì)疑國產(chǎn)阿爾茲海默癥新藥療效
撰文 | 尹國圣（香港大學(xué)統(tǒng)計(jì)與精算學(xué)系潘燊昌基金教授）
責(zé)編 | 葉水送
隨著人們的壽命越來越長且預(yù)期會(huì)持續(xù)增長，阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease）在老齡化的人口中變得司空見慣。阿爾茨海默病的主要特征是大腦進(jìn)行性退化及神經(jīng)紊亂，患者會(huì)經(jīng)受進(jìn)行性記憶和認(rèn)知能力嚴(yán)重下降，出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀和行為障礙，這會(huì)危害其日常生活和獨(dú)立能力。
美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)了五種用于阿爾茲海默病的藥物：1993年批準(zhǔn)的針對輕度至中度階段患者的Tacrine；1996年批準(zhǔn)的適用于所有階段患者的 Donepezil；2000年批準(zhǔn)的對輕度至中度階段患者使用的 Rivastigmine；2001年批準(zhǔn)的針對輕度至中度階段患者的 Galantamine；以及2003年獲批的適用于中度至重度階段患者的 Memantine。
前四種藥物是膽堿酯酶抑制劑（cholinesterase inhibitor），可提高大腦中的乙酰膽堿水平。第五種藥物是一種N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體拮抗劑，其作用是保護(hù)腦細(xì)胞免受過量谷氨酸的侵害。平均而言，這五種獲批的阿爾茲海默病藥物僅對接受治療的患者中的一半有效，并且有效期約為六至十二個(gè)月。
當(dāng)前的阿爾茲海默病藥物有助于緩解疾病的癥狀，但是不能治療潛在疾病或治愈病人。阿爾茲海默病藥物研發(fā)的突破性的創(chuàng)新藥應(yīng)該能夠治療潛在的疾病，并停止或延緩導(dǎo)致癥狀惡化的腦細(xì)胞損傷。
作為一種慢性疾病，為了表征阿爾茲海默病的發(fā)展，病人的認(rèn)知功能評(píng)分需要隨著時(shí)間的推移被反復(fù)測量。臨床試驗(yàn)中最常用的評(píng)分是阿爾茨海默病評(píng)估量表（Alzheimer’s Disease Assessment Scale, ADAS），它是一種基于表現(xiàn)的測試，用于測量特定的認(rèn)知和行為功能障礙 [1-2]。ADAS的認(rèn)知估量表（ADAS-Cog12）包含12個(gè)項(xiàng)目，總計(jì)分?jǐn)?shù)范圍在0到80之間，較低的分?jǐn)?shù)表示病癥較輕。
在阿爾茲海默病的藥物研發(fā)中，治療藥物可以分為緩解癥狀或改善疾病的兩大類功效。緩解癥狀的藥物通常可以在短時(shí)間內(nèi)改善病人認(rèn)知，功能和整體指標(biāo)，或推遲其健康狀況的下降過程；而疾病改善的藥物則可以改變疾病進(jìn)程并減慢疾病發(fā)展速度（曲線的斜率）。
從統(tǒng)計(jì)學(xué)的角度，可分延遲啟動(dòng)設(shè)計(jì)以及交錯(cuò)撤回設(shè)計(jì)。延遲啟動(dòng)設(shè)計(jì)，又稱隨機(jī)啟動(dòng)設(shè)計(jì)，為檢驗(yàn)疾病改善效果提供了一種方法 [3-4]。該試驗(yàn)設(shè)計(jì)包括兩個(gè)階段：在第一階段，將患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和安慰劑組，并對其進(jìn)行隨訪；在第二階段，接受安慰劑的患者轉(zhuǎn)為接受試驗(yàn)藥物治療，而接受試驗(yàn)藥物的患者仍保持不變，即繼續(xù)接受試驗(yàn)藥物。如果延遲啟動(dòng)組（最初的安慰劑組）能夠 “追趕上” 從一開始就接受試驗(yàn)藥物治療的試驗(yàn)組，則表明該藥物只具有緩解癥狀的療效，但無改善疾病的作用。如果延遲治療組未能 “追趕上” 從一開始就接受治療的試驗(yàn)組，那么在第二階段結(jié)束時(shí)，兩組測試結(jié)果的差別就體現(xiàn)了藥物的疾病改善作用。另一種方法稱為交錯(cuò)撤回設(shè)計(jì)，從理念上講該方法與延遲啟動(dòng)設(shè)計(jì)恰恰相反。接受藥物治療的患者將從治療中退出，如果他們回到和安慰劑組的相同水平，則藥物沒有疾病改善作用。如果停藥后治療組的水平仍高于安慰劑組，則藥物可能會(huì)有疾病改善的功效。
GV-971治療阿爾茨海默綜合征的原理示意圖
綠谷制藥在2014年阿爾茲海默病臨床試驗(yàn)會(huì)議（CTAD）上展示了 GV-971 [5] 在255名輕度到中度阿爾茲海默病患者中的二期臨床試驗(yàn)結(jié)果 [6]。該研究表明，與安慰劑組相比，每日接受900毫克 GV-971 的試驗(yàn)組在 ADAS-Cog12 得分指標(biāo)上無顯著性改善趨勢。
盡管二期臨床試驗(yàn)的結(jié)果沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性水平，GV-971 的三期臨床試驗(yàn)仍于2014年在中國的34個(gè)地點(diǎn)啟動(dòng)。根據(jù)綠谷制藥在2019年 CTAD 會(huì)議上的報(bào)告，三期臨床試驗(yàn)共招募818名輕度到中度的阿爾茲海默病患者，其中約一半患者被隨機(jī)分配到試驗(yàn)組接受每日兩次450mg GV-971 治療，另一半患者被隨機(jī)分配到安慰劑組。在試驗(yàn)期間，參與者不得服用其他治療阿爾茲海默病的藥物，如膽堿酯酶抑制劑。自從去年 GV-971 獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市已經(jīng)過了近一年，而至今，GV-971 相關(guān)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)仍未在任何文獻(xiàn)中發(fā)表。
從統(tǒng)計(jì)學(xué)的角度 [7]，GV-971 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及數(shù)據(jù)分析存在如下6點(diǎn)問題：
1. 在第4，12，24和36周分別進(jìn)行了四個(gè)假設(shè)檢驗(yàn)，并報(bào)告了相關(guān)的p值 [6]。由于隨著時(shí)間的推移進(jìn)行了多次假設(shè)檢驗(yàn)，也就是統(tǒng)計(jì)學(xué)上的多重檢驗(yàn)問題，這會(huì)導(dǎo)致試驗(yàn)總體的第一類錯(cuò)誤（假陽性）率升高。因此，這四個(gè)假設(shè)檢驗(yàn)不應(yīng)使用0.05作為顯著性水平。
2. 跟隨時(shí)間測量的試驗(yàn)數(shù)據(jù)會(huì)有很強(qiáng)的相關(guān)性，尤其對于這種慢性疾病。因此，數(shù)據(jù)分析應(yīng)該使用多變量聯(lián)合檢驗(yàn)，而不是分別或獨(dú)立進(jìn)行四個(gè)單獨(dú)的假設(shè)檢驗(yàn)。
3. 通常，一種新藥的批準(zhǔn)需要進(jìn)行兩個(gè)三期臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，即結(jié)果可重復(fù)性。先前的二期試驗(yàn)在主要終點(diǎn)ADAS-Cog12上未達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性，這已經(jīng)質(zhì)疑了三期試驗(yàn)的結(jié)果，應(yīng)該進(jìn)行另一個(gè)獨(dú)立的三期試驗(yàn)來復(fù)現(xiàn)或驗(yàn)證該三期試驗(yàn)的結(jié)果。
4. 盡管在第36周時(shí)試驗(yàn)組與安慰劑組的ADAS-Cog12得分相對基線變化值的差為-2.54，并在統(tǒng)計(jì)上具有顯著性（p值小于0.0001），這樣的差距是否在臨床上也具有實(shí)際意義？統(tǒng)計(jì)上的顯著性并不意味著臨床上的顯著性或臨床意義。
5. 二期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)可以作為歷史數(shù)據(jù)，提供相關(guān)先驗(yàn)信息，進(jìn)行更全面的貝葉斯分析。更無法理解的是，為什么在二期試驗(yàn)失敗的情況下三期試驗(yàn)仍能啟動(dòng)？并且藥物劑量和試驗(yàn)的主要終點(diǎn)都相同。
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