他潛心研究“大腦興奮劑”，等待43年終獲千禧年諾獎(jiǎng)
卡爾森的一生都獻(xiàn)給了科學(xué)事業(yè)。他的研究工作具有兩大特點(diǎn)，一是簡(jiǎn)短精煉，奠定卡爾森科學(xué)貢獻(xiàn)的兩篇論文只有不到1頁的篇幅。另一特征則是，卡爾森在學(xué)術(shù)生涯中展示出高超邏輯思維和深邃科學(xué)洞察力。
撰文 | 郭曉強(qiáng)
編輯 | 一塊肉餅
上世紀(jì)五十年代，瑞典藥理學(xué)家阿爾維德·卡爾森（Arvid Carlsson）發(fā)現(xiàn)，多巴胺是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，而多巴胺異常可能與帕金森病的發(fā)生相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)后來得到了實(shí)驗(yàn)證實(shí)，并為帕金森病治療提供了全新策略。
此后，卡爾森對(duì)多巴胺展開了更為深入和全面的研究，并斬獲多個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)。他自信地認(rèn)為，自己終會(huì)被諾貝爾獎(jiǎng)垂青，要做的就是耐心等待。誰成想，這一等竟是43年！那么其中究竟有著怎樣的曲折故事？
多巴胺之謎
1959年，卡爾森成為哥德堡大學(xué)（University of Gothenburg）藥理學(xué)教授，在這里一直工作到退休。卡爾森隨后對(duì)多巴胺展開了更為深入和全面的研究。
50年代，除利血平外，氯丙嗪（chlorpromazine）是另一種被批準(zhǔn)應(yīng)用的精神病治療藥物。盡管藥效類似，卡爾森卻發(fā)現(xiàn)氯丙嗪不僅沒有減少多巴胺含量，相反卻導(dǎo)致多巴胺水平增多?；谶@一事實(shí)，卡爾森提出多巴胺作用模式圖。
神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺（圖源：nobelprize.org）
在神經(jīng)元內(nèi)，利血平破壞了多巴胺進(jìn)入運(yùn)輸囊泡，從而導(dǎo)致其數(shù)量減少；氯丙嗪不影響多巴胺生成，但卻阻斷其與受體的相互作用?？柹翡J意識(shí)到這一問題的重要性，認(rèn)為多巴胺活性受阻可激發(fā)神經(jīng)元合成更多的多巴胺來補(bǔ)償，這就是著名的反饋調(diào)控假說。這一假說被后續(xù)研究證實(shí)，卡爾森也因此被看作最具創(chuàng)造力的直覺型科學(xué)家（靠直覺和邏輯推理獲勝）。
1975年，卡爾森還提出自受體感念，指分泌多巴胺的神經(jīng)元本身也有多巴胺受體，通過感知多巴胺含量而調(diào)節(jié)多巴胺合成和運(yùn)輸。
今天我們都知道，多巴胺是作用十分廣泛的神經(jīng)遞質(zhì)，幾乎涉及大腦管控的所有重要功能，涉及行為執(zhí)行、運(yùn)動(dòng)控制、動(dòng)機(jī)激勵(lì)、活性增強(qiáng)、行為獎(jiǎng)賞、性欲激發(fā)等方方面面。它還和藥品依賴、毒品上癮息息相關(guān)，毒品上癮原因之一就在于它激活了多巴胺的信號(hào)通路。
60年代，卡爾森是較早發(fā)現(xiàn)藥物濫用與多巴胺有關(guān)的科學(xué)家之一。他還發(fā)現(xiàn)，一個(gè)區(qū)域的多巴胺過少可造成帕金森??；而另一個(gè)區(qū)域多巴胺過多則引發(fā)精神病，這一效應(yīng)是“精神分裂癥多巴胺”假說的基礎(chǔ)，并促使科學(xué)家意識(shí)到多巴胺系統(tǒng)的重要性和復(fù)雜性。
盡管卡爾森在多巴胺研究方面取得重大突破，但在當(dāng)時(shí)并不占據(jù)主流。1960年，在倫敦舉辦的CIBA腎上腺素能機(jī)制研討會(huì)上，科學(xué)家們關(guān)于神經(jīng)傳導(dǎo)機(jī)制展開了激烈討論，主要分為兩派：一派主張電刺激（物理信號(hào)），另一派則堅(jiān)持神經(jīng)遞質(zhì)（化學(xué)信號(hào)）——最終結(jié)果是電刺激派占據(jù)上風(fēng)。大會(huì)主席英國(guó)生理學(xué)家戴爾爵士（Sir Henry Hallett Dale，1936年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者）也對(duì)該派系寄予極大支持。1963年，三位在神經(jīng)電信號(hào)領(lǐng)域做出卓越貢獻(xiàn)的科學(xué)家分享了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
卡爾森的研究成果自然未獲得足夠重視。為此，他不斷提供更可靠證據(jù)來支持自己的觀點(diǎn)。1965年，瑞典再次召開該研討會(huì)時(shí)，大家已不再懷疑神經(jīng)遞質(zhì)的重要性。1970年，馮尤勒在內(nèi)的三位神經(jīng)遞質(zhì)領(lǐng)域科學(xué)家分享諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。然而這次授獎(jiǎng)給卡爾森帶來了很大麻煩，他是后起之秀，自然沒能分享，而再次得獎(jiǎng)則需要漫長(zhǎng)的等待。
卡爾森研究興趣廣泛，除多巴胺取得重大突破外，其他方面也成果頗豐。60年代末，卡爾森重回早期的5-羥色胺研究。和多巴胺低開高走不同，5-羥色胺則是明顯高開低走，早期對(duì)其寄予厚望，但實(shí)際效果卻令人失望。
但5-羥色胺也并非一無是處，它的異常與抑郁和焦慮障礙密切相關(guān)，阻斷5-羥色胺重吸收可達(dá)到治療抑郁目的。因此，卡爾森與瑞士化學(xué)家科羅迪（Hans Corrodi）合作成功開發(fā)出第一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective 5-HT uptake inhibitor, SSRI）齊美利定（zimelidine）。齊美利定具有理想的抑郁治療效果，但由于罕見副作用而最終退出市場(chǎng)。盡管卡爾森對(duì)此非常失望，但卻為抑郁癥治療開辟一條新路。
1987年，另一種SSRI氟西?。‵luoxetine），又名百憂解，被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，成為目前廣泛應(yīng)用的抑郁治療藥物。
斬獲諾獎(jiǎng)
在斬獲以色列沃爾夫醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)、加拿大蓋爾德納基金會(huì)國(guó)際獎(jiǎng)和日本國(guó)際獎(jiǎng)等，卡爾森很自信地認(rèn)為，自己終會(huì)被諾貝爾獎(jiǎng)垂青，能做的就是耐心等待。誰成想這一等竟然43年。
2000年，卡爾森、格林加德（Paul Greengard）和坎德爾（Eric Richard Kandel）由于“神經(jīng)系統(tǒng)中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)現(xiàn)”而分享諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。作為同胞，諾貝爾獎(jiǎng)評(píng)審委員會(huì)成員也絲毫不給卡爾森開綠燈。從1901年血清治療白喉開始到2000年多巴治療帕金森病結(jié)束，諾貝爾獎(jiǎng)走過一百年輝煌歷程，卡爾森的成就無疑畫上一個(gè)完美句號(hào)。
千禧年諾貝爾獎(jiǎng)（圖源：nobelprize.org）
千禧年諾貝爾獎(jiǎng)格外引人注目，同時(shí)十分具有爭(zhēng)議性。爭(zhēng)論主要聚焦兩個(gè)方面：一方面，三位獲獎(jiǎng)?wù)哐芯恐g距離較遠(yuǎn)，頒獎(jiǎng)詞太籠統(tǒng)。領(lǐng)域成果眾多，人員選擇方面就看法不一了。另一爭(zhēng)論則是，它無視了霍尼基維茨在多巴胺治療帕金森病方面的突出性貢獻(xiàn)，多位藥理學(xué)家因此還發(fā)表了抗議信。
其實(shí)這是人們對(duì)諾貝爾獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)規(guī)則存在的誤解，諾貝爾獎(jiǎng)不僅看重科學(xué)貢獻(xiàn)的重要性（卡爾森和霍尼基維茨都對(duì)左旋多巴治療帕金森病做出重要貢獻(xiàn)），更看重原創(chuàng)性（霍尼基維茨在這方面相對(duì)弱得多，他的研究是在卡爾森成果基礎(chǔ)上取得）。這種事例在諾貝爾獎(jiǎng)歷史上也屢見不鮮。眾所周知，脊髓灰質(zhì)炎疫苗發(fā)明人為索爾克和薩賓，但二人均未獲得諾貝爾獎(jiǎng)，而是授予三位首次體外培養(yǎng)成功脊髓灰質(zhì)炎病毒的科學(xué)家。
科學(xué)人生
1989年，盡管極不情愿，卡爾森還是從哥德堡大學(xué)退休。退休后的卡爾森然執(zhí)著于科研，這種精神在今天更是難能可貴。2018年6月29日，卡爾森在哥德堡去世，享年95歲。
卡爾森的一生都獻(xiàn)給了科學(xué)事業(yè)，開創(chuàng)神經(jīng)精神藥理學(xué)的新紀(jì)元。他的研究工作具有兩大特點(diǎn)，一是簡(jiǎn)短精煉，論文一般都非常短，相對(duì)于今天動(dòng)輒十幾頁甚至幾十頁的大部頭，奠定卡爾森科學(xué)貢獻(xiàn)的兩篇論文只有不到1頁的篇幅。這似乎是在提醒我們，盡量用簡(jiǎn)練的語言來闡述科學(xué)發(fā)現(xiàn)，以有利于其他研究者在最短時(shí)間內(nèi)掌握論文的實(shí)質(zhì)和內(nèi)涵。在高度信息化的今天，這尤為重要。
另一特征則是，卡爾森在學(xué)術(shù)生涯中展示出的高超邏輯思維和深邃科學(xué)洞察力。由于受技術(shù)條件所限，卡爾森的部分結(jié)論是基于間接證據(jù)獲得的，但在后續(xù)研究中均被證明正確無誤，這對(duì)于今天過多重視實(shí)驗(yàn)的科學(xué)氛圍而言也難能可貴。
參考資料
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文章頭圖及封面圖片來源：NATIONAL INSTITUTE ON DRUG ABUSE
