高齡、基礎(chǔ)病外的重癥原因：干擾素缺失或致13%的新冠重癥
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撰文丨戴 威
責(zé)編丨陳曉雪
截至2020年10月14日，根據(jù)約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的追蹤統(tǒng)計，全球新冠感染者超過3814萬人 [1]。大多數(shù)患者將出現(xiàn)發(fā)熱、干咳或者疲乏等并不致命的癥狀。英國一項研究甚至指出，新冠核酸陽性者中有76%是連咳嗽、發(fā)熱、味覺喪失等癥狀都沒有無癥狀感染者 [2]。然而，即便如此，如今有108萬人因新冠病毒不幸離世，約占已知感染者的2.8% [1]。
是什么原因造成了癥狀差異？哪些人的病情更易發(fā)生惡化？以往的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，高齡、男性、基礎(chǔ)疾病這三大因素或增加重癥風(fēng)險 [3]。不過，即使是這幾類人群內(nèi)部，癥狀也有輕重之分。顯然，有更多因素影響了新冠病情的發(fā)展。
2020年9月24日，《科學(xué)》（Science）發(fā)表的兩項研究指出，I型干擾素缺失或可解釋13%的新冠重癥 [4,5]。這兩項研究由同一個國際團(tuán)隊完成，分別從異常的自身抗體、遺傳缺陷這兩個角度討論了I型干擾素缺失的影響。
干擾素是一類在病毒感染早期能喚起免疫響應(yīng)的蛋白質(zhì)，因其“干擾”病毒復(fù)制的能力而得名。對于已被病毒入侵的細(xì)胞，干擾素往往無濟(jì)于事，因此它常作為疾病早期階段抑制病情進(jìn)展的一種療法。
根據(jù)分泌來源、功能、結(jié)構(gòu)等不同，干擾素又能分成許多型，大類有三個：I型、II型、III型。其中，I型干擾素種類最多，全身細(xì)胞皆可分泌，臨床上能用來治療病毒性肝炎和多種硬化癥等疾病。本次兩篇研究討論的都是I型干擾素。
I型干擾素走在身體對抗病毒入侵的前線。此前，有少量研究指出新冠重癥或源于病毒讓干擾素失效 [6]。至于為什么 “失效”，還缺乏更多解釋。
本次《科學(xué)》刊發(fā)的兩項研究，臨床樣本來自世界各地，觀察了重癥患者與輕癥患者或無癥狀感染者有何不同。研究發(fā)現(xiàn)，10.2%的重癥患者體內(nèi)有攻擊干擾素的異?？贵w；3.5%的重癥患者存在讓I型干擾素?zé)o法正常發(fā)揮功能的基因變異，而兩項研究中輕癥或無癥狀人群里皆未發(fā)現(xiàn)異常。也就是說，干擾素缺失或許可以解釋13.7%的新冠重癥。
異?？贵w “自家人打自家人”
干擾素是個好東西，但我們的免疫系統(tǒng)中出現(xiàn)的自身抗體（autoantibody），會讓身體 “殘殺” 干擾素。
抗體是免疫系統(tǒng)的武器，通常它們的對手是入侵身體的特定細(xì)菌、病毒等抗原。不過，有些抗體會針對自身的組織、細(xì)胞等開火—— 它們稱為“自身抗體”，如果數(shù)量太多就會損傷機(jī)體。不幸的是，我們的人體內(nèi)，也存在攻擊I型干擾素的自身抗體。
在這兩篇《科學(xué)》論文中，其中的一篇 [4]，我們姑且稱之為論文A，涉及到987名新冠重癥患者，663名輕癥患者或無癥狀感染者。研究發(fā)現(xiàn)，10.2%（101）的重癥患者體內(nèi)有攻擊I型干擾素的自身抗體。而輕癥或無癥狀組中無一人出現(xiàn)這種自身抗體。
研究中，所有重癥患者的血樣取自急癥期。在體內(nèi)存在自身抗體的重癥患者中，I型干擾素水平極低甚至測不出來。實驗室研究發(fā)現(xiàn)，在這些重癥患者的血漿之中，本能分泌干擾素的細(xì)胞失去了抵擋新冠病毒的能力——這些異常的抗體讓I型干擾素失效了 [7]。
論文A還檢查了1227個新冠疫情前采集的健康人樣本，其中發(fā)現(xiàn)4例（0.33%）有自身抗體。
自身抗體存在率10.2%與0，是重癥人群和其他感染者的顯著區(qū)別。顯然，自身抗體與新冠病情發(fā)展是相關(guān)的，那么，是病重導(dǎo)致人體內(nèi)自身抗體大增，還是有自身抗體的人容易病重呢？
研究人員認(rèn)為，是先有抗體后有病情，這里有很強(qiáng)的因果性（a strong case for causality）。原因有兩個，首先，自身抗體在新冠疫情前已經(jīng)存在于人群了（0.33%），并不是新冠帶來的新東西。第二，如果這種自身抗體是感染后出現(xiàn)的免疫響應(yīng)產(chǎn)物，那么不太可能在短時間內(nèi)分泌到如此高的水平 [7]。
值得注意的是，101名攜帶自身抗體的重癥患者中男性占95人（94%）。而通常，患有自身免疫疾病的人更多為女性。研究作者之一、洛克菲勒大學(xué)傳染病遺傳學(xué)家讓-勞倫·卡薩諾瓦（Jean-Laurent Casanova）推測，這種自身抗體之所以在女性中少見，可能因其來自X染色體相關(guān)的隱性性狀。
由于女性有兩條X染色體，想要表達(dá)隱性性狀，必須有兩個攜帶隱性基因的染色體碰到一起。如果一個是隱性，另一個是顯性，那么這個糟糕的性狀就不會表達(dá)。而男性只有一條X染色體，是隱性基因就表達(dá)隱性性狀，沒有被另一條攜帶顯性基因的染色體“搭救”的機(jī)會。
“女性有兩條X染色體，是被保護(hù)的。而男性只有一條，因此不被保護(hù)?！?卡薩諾瓦解釋道。一個支持這個猜想的證據(jù)是，一位攜帶自身抗體的新冠重癥女性正好患有罕見病癥—— 單個X染色體沉默。[7]
遺傳缺陷致I型干擾素失效
除了攻擊自己的異?？贵w，遺傳缺陷也會影響I型干擾素的功能。此前，已知一些基因位點的功能缺失會影響I型干擾素的產(chǎn)生和信號傳遞，最終造成流感肺炎易感。那么，這些基因位置的變異也會加重新冠肺炎重癥風(fēng)險嗎？
另一篇研究，不妨稱之為論文B，順著這個思路找目標(biāo)—— 從那些能導(dǎo)致重癥流感肺炎的I型干擾素缺陷相關(guān)的基因變異下手 [5]。
要檢查的基因位置有13個，它們與 TLR3-和IRF7-依賴性I型干擾素先天缺陷相關(guān)。其中3個位置在重癥流感肺炎患者體內(nèi)出現(xiàn)變異；另外10處的變異出現(xiàn)在其他病毒性疾病患者身上，但與導(dǎo)致流感易感性的3處核心基因直接相關(guān)聯(lián)。
研究者想看看新冠重癥患者中，這些基因位點是否也有變異。如有，那么他們的I型干擾素也是不能正常發(fā)揮功能的。
論文B涉及659名新冠重癥患者的樣本。同時有534名輕癥或無癥狀新冠感染者作為對照組。
最終，研究者在23名重癥患者（3.5%）身上找到先天性變異，涉及8個位置。他們來自亞洲、歐洲、拉美、中東在內(nèi)的世界各地，年齡在17至77之間，有男有女。在能獲得的這些患者的血樣中，I型干擾素水平低到趨近于無。
與之相對，534人輕癥或無癥狀患者的對照組里13個基因位置無一異常。研究者指出，與I型干擾素相關(guān)的先天免疫缺陷可能導(dǎo)致嚴(yán)重的新冠肺炎。
重癥原因冰山一角，患者或需特殊治療
哈德遜醫(yī)學(xué)研究中心的干擾素專家保羅·赫佐格（Paul Hertzog）認(rèn)為，在揭示新冠病情發(fā)展的原因上，這兩項研究“可能只是冰山的一角”[7]。許多干擾素相關(guān)或不相關(guān)的變異，也許都在病情中扮演了某種角色。
研究團(tuán)隊在論文B中指出，導(dǎo)致新冠重癥的可能還有其他與I型干擾素相關(guān)的基因。
這兩項研究有很強(qiáng)的的實踐指導(dǎo)意義。對于新冠治療，研究者指出，如果使用血漿療法，攜帶干擾素自身抗體的新冠感染者康復(fù)后不能作為血漿捐獻(xiàn)人 [4]。
而對于I型干擾素缺失的人群，可能需要特別的干預(yù)治療，例如用血漿除去法 “洗” 掉自身抗體等 [4]。
未雨綢繆也是一種方案?！翱梢钥焖匍_發(fā)一種常見的抗體檢測，能幾小時內(nèi)出檢測結(jié)果。那些具有高風(fēng)險發(fā)展成新冠重癥的人可以優(yōu)先打疫苗或者避免暴露?！?加州大學(xué)圣迭戈分校的免疫學(xué)家伊琳娜·蘇尼卡（Elina Zuniga）如是建議 [7]。按照本次研究的數(shù)據(jù)，每300人中就有一人攜帶針對I型干擾素的自身抗體（0.33%）。
此次疫情中，干擾素治療已在數(shù)十個臨床試驗中進(jìn)行，不過，對于攜帶針對I型干擾素自身抗體或者I型干擾素有先天功能缺陷的患者，合成干擾素可能效果不大 [7]。研究團(tuán)隊指出，攜帶自身抗體的患者也許可以在治療早期嘗試注射或吸入I型干擾素中的β型（INF-β），因為這些患者體內(nèi)的自身抗體很少針對β型，而I型干擾素的α型（INF-α）就不太可能有用了 [4]。
目前，唯一一種被證明對新冠重癥有效的藥物是地塞米松。這種糖皮質(zhì)類激素具有抗炎癥和免疫抑制作用，能降低新冠重癥患者的死亡率 [8]。
10月5日《柳葉刀》一篇研究評述認(rèn)為，包括β干擾素、單克隆抗體、抗病毒藥物在內(nèi)的這些抑制病毒復(fù)制的療法，在病情早期或輕癥患者身上是有用的。但對于重癥患者光抗病毒不夠，抗病毒藥物和免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合治療或許是醫(yī)治新冠重癥的方向 [9]。
制版編輯 | 盧卡斯
