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?2017年度拉斯克得主邁克爾·霍爾，圖片來自wikipedia

撰文 | 郭曉強(qiáng)（深圳北大醫(yī)院）

責(zé)編 | 葉水送

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細(xì)胞是構(gòu)成生命體的基本單位，因此細(xì)胞行為的理解對洞悉生命奧秘具有重要價值。細(xì)胞一生兩個基本過程，細(xì)胞的生長和分裂，這兩個過程必須受到嚴(yán)格調(diào)控，否則對細(xì)胞甚至機(jī)體都是致命危害。瑞士巴塞爾大學(xué)邁克爾·霍爾教授（Michael Nip Hall）由于發(fā)現(xiàn)細(xì)胞生長調(diào)控之門，而榮獲2017年“拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎”。

1953年6月12日，霍爾出生于波多黎各首府圣胡安，童年在南美委內(nèi)瑞拉和秘魯?shù)榷冗^?；魻栃r候就擁有獨特個性，并對自然界充滿強(qiáng)烈的好奇心。他曾將一個簡陋小木屋粉刷裝飾為自己的“實驗室”，盡管條件所限并未開展過多試驗，但為將來從事研究打開了第一扇門。

上世紀(jì)70年代，霍爾進(jìn)入美國北卡羅來納大學(xué)教堂山分校，主修動物學(xué)。恰逢重組DNA技術(shù)和基因工程發(fā)展的黃金期，霍爾被一系列重大發(fā)現(xiàn)深深吸引，逐漸愛上分子生物學(xué)。

1976年，畢業(yè)后的霍爾來到哈佛大學(xué)細(xì)菌遺傳學(xué)大牛托馬斯·希爾哈維（Thomas Silhavy）實驗室學(xué)習(xí)。霍爾敢于挑戰(zhàn)自我的科研性格開始逐漸成型，他喜歡開拓新領(lǐng)域，而不愿循規(guī)蹈矩和追逐熱點?；魻栠x擇研究一個獨特的細(xì)菌雙組份調(diào)控系統(tǒng)，從而開辟出一個新的研究方向，僅博士期間，就發(fā)表了13篇論文，如此高產(chǎn)也展示出霍爾的聰慧和勤奮。

?拉斯克獎得主霍爾在獲獎典禮上，圖片來自twitter

1981年，霍爾取得哈佛大學(xué)博士學(xué)位，在經(jīng)歷法國巴斯德研究所短暫經(jīng)歷后，加入加州大學(xué)舊金山分校遺傳學(xué)家埃爾·赫斯克維茨（Ira Herskowitz）實驗室從事博士后研究?；魻栍忠淮螢樽约毫可矶ㄗ鲆粋€科研題目——細(xì)胞核蛋白的定位。他試圖回答一個基本科學(xué)問題，即在細(xì)胞質(zhì)合成的核蛋白如何準(zhǔn)確回到細(xì)胞核。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為細(xì)胞核蛋白可自由擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞核，而霍爾則認(rèn)為細(xì)胞核蛋白本身應(yīng)含有某種信息幫助它完成這一目標(biāo)。

為此，霍爾構(gòu)思出一個近乎瘋狂試驗路線，將酵母核蛋白肢解出多個單獨片段，將其分別連接到細(xì)菌蛋白，通過觀察細(xì)菌蛋白核定位而確定那個片段具有攜帶核定位信息，這一研究計劃被著名細(xì)胞生物學(xué)大師、1974年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎獲得者帕拉德（George Palade）看做“他聽到的最愚蠢想法”。

盡管不被看好，實驗期間也曾想一度放棄，霍爾仍不愿看到努力付之東流，只能堅持“自己選擇的路，含著淚也要走下去”。當(dāng)然，霍爾的這種堅持收到巨大回報，證實最初的假說正確，結(jié)果也在著名《細(xì)胞》雜志發(fā)表。因此，在導(dǎo)師和同學(xué)眼中，挑戰(zhàn)傳統(tǒng)思維既是霍爾的科研動力，又是他的科研樂趣。

1987年，霍爾在瑞士巴塞爾大學(xué)成立實驗室并開始自己獨立研究歷程?；魻栕畛踉O(shè)想延續(xù)博士后期間工作以盡快建立自己的學(xué)術(shù)地位，然而這次幸運之神沒有光顧，理想與現(xiàn)實差距巨大，讓他的心情降到了冰點。

1989年，美國洛克菲勒大學(xué)的黑特曼（Joseph Heitman）成為霍爾第一位博士后，他與霍爾性格有些類似，也喜歡挑戰(zhàn)自我，他試圖理解生物感知周圍環(huán)境，如溫度和營養(yǎng)等變化并啟動應(yīng)答的機(jī)制。遺憾的是，黑特曼情況也很糟糕，一年多時間毫無進(jìn)展，以至黑特曼開始懷疑人生，科研信心可說一落千丈。原來僅霍爾一個人郁悶，現(xiàn)在兩人一起抑郁了，大家急需找到一顆救命稻草。此時，瑞士山德士制藥公司（Sandoz，1996年合并為諾華公司）的饒·默瓦（Rao Movva）找到了他們。

20世紀(jì)70年代，山德士公司開始專注免疫抑制劑研發(fā)，開發(fā)的環(huán)孢素（Ciclosporin）于1983年被美國FDA批準(zhǔn)臨床應(yīng)用。默瓦領(lǐng)導(dǎo)的研發(fā)團(tuán)隊還開發(fā)出一系列抑制劑，其中FK506和雷帕霉素（Rapamycin）最被看好。為了將來可應(yīng)用于臨床，默瓦想知道兩種抑制劑的作用機(jī)制，當(dāng)他將這一想法告知霍爾和黑特曼后，他們立刻達(dá)成合作協(xié)議，霍爾考慮或許這可能解決核蛋白定位機(jī)制，而黑特曼則認(rèn)為這有利于理解環(huán)境脅迫機(jī)制，雖然想法迥異，但目標(biāo)高度一致，那就是盡快擺脫當(dāng)前的科研“困境”。

他們假定這些藥物在真核細(xì)胞作用機(jī)制方面保守些，因此選擇酵母作為測試對象。默瓦第一時間提供環(huán)孢素、FK506和雷帕霉素，保證試驗順利展開，尤其雷帕霉素尚未商業(yè)化，能獲得大量高純度樣品實屬不易。測試結(jié)果表明它們都可抑制酵母增殖，其中環(huán)孢素和FK506效果較為溫和，而雷帕霉素則尤為明顯，這一結(jié)果為后續(xù)研究樹立信心。當(dāng)時，同行都對這一項目并不看好，他們都利用哺乳動物細(xì)胞進(jìn)行研究，霍爾的方法被諷刺為“給酵母服用阿司匹林”，頗有“關(guān)公戰(zhàn)秦瓊”的味道。然而，正是酵母的選擇才催生了后面的重大發(fā)現(xiàn)。

?霍爾教授與TOR通路的發(fā)現(xiàn)

酵母最大的優(yōu)勢在于突變體容易制備和篩選，因此實驗快速、簡潔。黑特曼最初篩選酵母突變體發(fā)現(xiàn)FK506結(jié)合蛋白FKBP12，并證明雷帕霉素需借助FKBP12發(fā)揮生物活性。隨后又進(jìn)一步鑒定出兩株雷帕霉素抗性的酵母突變體，分析表明這兩株酵母突變并不位于同一基因，意味著酵母存在兩種雷帕霉素作用位點。

黑特曼構(gòu)思多個名稱，最終和霍爾達(dá)成一致，將其稱為雷帕霉素靶點蛋白（Target of rapamycin），縮寫為TOR。所以使用這一名稱源于霍爾感覺易讀易記，而黑特曼則有浪漫主義情懷，德語中“TOR”是 “門”的意思，暗示影響細(xì)胞生存的一個開關(guān)。

  ?TOR分子通路的調(diào)控路徑，圖片來自laskerfoundation.org

1991年8月23日，《科學(xué)》雜志發(fā)表這一成果。需提及的是，幾乎同時環(huán)孢素和FK506靶點也被鑒定，后續(xù)發(fā)展表明它們遠(yuǎn)沒TOR重要。

兩年后，霍爾團(tuán)隊進(jìn)一步完成TOR基因測序，不久多個團(tuán)隊在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)同源蛋白，稱為mTOR，證明當(dāng)初假說的正確性，即雷帕霉素作用方式具有保守性。1999年，雷帕霉素被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于器官移植。

傳統(tǒng)方式一般先闡明蛋白功能并選做靶點后進(jìn)一步篩選藥物；而雷帕霉素正好相反，先用藥物找到靶點，但此時對TOR功能仍知之甚少。最初，人們認(rèn)為雷帕霉素處理造成酵母細(xì)胞停滯而推測TOR調(diào)控細(xì)胞周期，然而霍爾與一位細(xì)胞周期專家交流后發(fā)現(xiàn)事實遠(yuǎn)非如此。通常酵母細(xì)胞周期破壞后會出現(xiàn)體積增大，而TOR突變酵母體積反而縮小，霍爾意識到當(dāng)初假說存在偏差。

霍爾發(fā)現(xiàn)TOR主要影響蛋白質(zhì)合成，更多參與細(xì)胞生長，根據(jù)周圍營養(yǎng)狀況調(diào)整細(xì)胞大小，最初觀察到的細(xì)胞周期停滯是間接效應(yīng)（細(xì)胞未達(dá)到細(xì)胞增殖的體積要求）。這一今天看起來顯而易見的結(jié)論當(dāng)時卻遭到眾多反對，稿件在1994年7月投出卻先后七次被拒，直到1996年初才被接收發(fā)表。隨著研究的深入，TOR調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和代謝的作用才逐漸被科學(xué)界普遍接受。

TOR及mTOR發(fā)現(xiàn)僅是科學(xué)發(fā)現(xiàn)的第一步，后續(xù)研究表明細(xì)胞生長是一個極復(fù)雜和精細(xì)的調(diào)控過程，更多科學(xué)家為此做出重大貢獻(xiàn)，包括發(fā)現(xiàn)mTOR復(fù)合物的大衛(wèi)·薩巴蒂尼教授（David M. Sabatini）、發(fā)現(xiàn)mTOR細(xì)胞內(nèi)負(fù)調(diào)控機(jī)制的管坤良教授等，從而推動TOR研究成為當(dāng)前生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)的前沿和熱門領(lǐng)域。mTOR活性還與長壽相關(guān)，其功能異?？梢鹛悄虿『桶┌Y等發(fā)生，也說明了這一領(lǐng)域應(yīng)用的潛力無限。

? 加州大學(xué)圣地亞哥分校藥學(xué)系教授管坤良，圖片來自med.stanford.edu

所有這一切都源于1991年的突破，霍爾教授也因這一開創(chuàng)性貢獻(xiàn)而榮獲諸多重大榮譽，除獨享今年的拉斯克獎外，他還獲得了生命科學(xué)突破獎（2014年）和加拿大蓋爾德納國際獎（2015年）等，無疑也有極高概率進(jìn)一步榮獲諾貝爾獎。在霍爾教授看來，比獲獎更為重要的是，開創(chuàng)性的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，TOR無疑做到了這一點。

霍爾和黑特曼都將TOR的發(fā)現(xiàn)歸功于“偶然”因素，因為這是兩人科研不順情況下的“替代”項目。當(dāng)然，機(jī)遇只偏愛有準(zhǔn)備頭腦的人，TOR發(fā)現(xiàn)可歸功于黑特曼努力工作、雷帕霉素及時獲得和酵母合理運用，最后由霍爾教授設(shè)計和指導(dǎo)。特別指出的是，酵母在TOR發(fā)現(xiàn)過程中發(fā)揮了不可或缺的作用。酵母由于諸多優(yōu)勢而成為生命科學(xué)研究寵兒，無獨有偶去年發(fā)現(xiàn)自噬機(jī)制而獨享諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎的大隅良典，也是利用酵母取得重大突破。

霍爾教授認(rèn)為，科學(xué)研究充滿太多不確定性，因此一帆風(fēng)順的研究很難取得重大突破；而在黑特曼看來，科學(xué)突破無法預(yù)測，因此應(yīng)更多重視基礎(chǔ)研究?；魻柦淌诤蚑OR發(fā)現(xiàn)則為我們提示了三個信息：一是支持基礎(chǔ)；二是鼓勵冒險；三是允許失敗。