中國學者揭示：寨卡病毒如何導致小頭癥 | 前沿
? “小頭癥”引起兒童智力下降等問題，給家庭、社會帶來沉重負擔，圖片來自mintpressnews.com
撰文 | 劉忠鈺
責編 | 葉水送
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2016年，世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布寨卡疫情為全球緊急公共衛(wèi)生事件，南美的寨卡疫情尤為嚴重。自2015年在美洲發(fā)現(xiàn)后，寨卡病毒感染導致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其是新生兒小頭畸形（Microcephaly）的發(fā)病率急劇上升，引起全球廣泛關注。
在進化上，寨卡病毒可分為非洲世系和亞洲世系。早在今年5月份，清華大學醫(yī)學院程功教授及其團隊發(fā)現(xiàn)，在美洲大流行的寨卡病毒屬亞洲世系，至于寨卡疫情為何沒有在亞洲爆發(fā)，他們發(fā)現(xiàn)，主要是亞洲世系的病毒到美洲后發(fā)生突變，使其更高效地感染蚊蟲，且導致當?shù)匚孟x的病毒感染率大幅上升。
寨卡病毒為何會導致胎兒出現(xiàn)“小頭癥”?目前，科學界有不同的見解。9月28日，軍事醫(yī)學研究院秦成峰研究員與中科院遺傳發(fā)育所許執(zhí)恒研究員領銜的研究團隊，提出新見解。他們發(fā)現(xiàn)了一個位于寨卡病毒prM蛋白中關鍵位點，單個氨基酸突變S139N即可顯著增加寨卡病毒的神經(jīng)毒力，從病毒層面揭示了寨卡病毒感染導致小頭畸形的分子機制，相關研究在線發(fā)表在著名學術期刊Science上。
小頭畸形，也被稱為“小頭癥”，是一種嚴重的神經(jīng)發(fā)育障礙疾病，患者腦部發(fā)育不全，智力低下，終身不能生活自理，給患者、家庭和社會帶來沉重負擔。2016年以來，世界各國科學家圍繞寨卡病毒的生物學特征、致病機制以及疫苗、藥物等開展了一系列研究，并取得了重要進展。
寨卡病毒2016年輸入我國后，軍事醫(yī)學研究院病原微生物生物安全國家重點實驗室秦成峰團隊聯(lián)合其他團隊，先后取得了一系列的重要發(fā)現(xiàn)，如寨卡病毒與幼鼠小頭畸形的關聯(lián)，不同來源寨卡病毒的毒力研究等。
? 不同寨卡病毒毒株的毒力，圖片來自Yuan et al. 2017
為進一步確定導致不同寨卡病毒流行株致病能力差異的決定位點，研究人員對全部寨卡病毒株基因組全序列進行了深入的生物信息學分析，結果發(fā)現(xiàn)與2010年柬埔寨分離株相比，當前寨卡病毒流行株發(fā)生了一系列氨基酸突變，其中7個氨基酸位點保守性較高且穩(wěn)定存在于當前流行株中。研究人員分別將上述7個突變位點引入寨卡病毒的感染性克隆中，利用反向遺傳學技術獲得了相應的突變病毒。
? S139N突變的寨卡病毒致病能力增強，圖片來自Yuan et al. 2017
通過進一步的動物實驗發(fā)現(xiàn)，攜帶S139N突變的寨卡病毒對乳鼠的致病力顯著提高，如果在當前流行株中反向引入N139S突變，則顯著降低了病毒的神經(jīng)毒力。同時，S139N突變病毒在胎鼠模型中也表現(xiàn)出更強的顱內復制能力和致小顱畸形能力；而且在人神經(jīng)前體細胞中，S139N突變病毒也表現(xiàn)出更強的感染能力，導致更為嚴重的細胞死亡。
研究人員通過溯源分析發(fā)現(xiàn)，S139N突變最早出現(xiàn)于2013年5月的法屬波利尼西亞流行株，而且在幾乎所有2013年以后美洲和太平洋島國分離株中該突變穩(wěn)定存在，與寨卡疫情大暴發(fā)過程中，大量新生兒小頭癥病例的出現(xiàn)高度吻合。
上述結果充分表明，寨卡病毒中S139N單氨基酸位點突變即可顯著增強其對神經(jīng)前體細胞的毒性，進而導致更為嚴重的小頭畸形。
? 本論文的兩名通訊作者秦成峰（左）和許執(zhí)恒（右），圖片來自新華網(wǎng)
這項研究首次發(fā)現(xiàn)了決定寨卡病毒神經(jīng)毒力的關鍵位點，揭示了寨卡病毒靶向神經(jīng)前體細胞導致小頭畸形的分子機制，為今后寨卡病毒的病原監(jiān)測和風險預測，提供了重要靶標，同時也對寨卡病毒致病機制研究和疫苗藥物的研發(fā)亦具有重要指導意義。
相關文獻
Yuan L et al. A single mutaion in the prM protein of Zika virus contributes to fetal microcephaly. 2017. Science.10.1126/science.aam7120.
制版編輯：常春藤丨
