制圖：賽先生 （數(shù)據(jù)來源：Worldometers）
新冠肺炎疫情全球肆虐，但到現(xiàn)在為止，尚無針對新冠肺炎（COVID-19）的特異性治療劑或疫苗。要開發(fā)特定的抗冠狀病毒治療劑和預防劑，當務之急是研究清楚病毒的受體識別機制，包括如何調(diào)控感染活性、致病性和宿主范圍。上周，明尼蘇達大學李放教授的科研團隊，通過研究新冠病毒（SARS-CoV-2）的受體結合結構域，在揭示新冠病毒識別細胞受體的機制方面取得了突破，相關工作發(fā)表在《自然》雜志上。李放教授的研究團隊率先使用被稱為“高分辨率結構生物學金標準”的X光晶體衍射技術，解析了新冠病毒表面刺突蛋白與人類受體蛋白結合的復合物三維結構，確定了新冠病毒與人體細胞的重要結合位點，為抗體藥物的研制與開發(fā)提供了靶向方向。
該研究表明，與薩斯病毒相比，新冠病毒進化出了與人類受體結合的新方式，導致其具有更高的受體親和力。新冠病毒新的結合方式是由于關鍵位點的突變造成的。與新冠病毒相關的蝙蝠病毒和穿山甲病毒也可以直接結合人類受體，表明新冠病毒可能起源于蝙蝠。病毒從蝙蝠傳播到人，可能一步到位，也可能通過中間宿主穿山甲。但要有效感染人，蝙蝠和穿山甲攜帶的冠狀病毒還需要經(jīng)歷一系列突變，從而與人類受體更緊密地結合。這項研究揭示了這些關鍵突變，正是這些突變使得新冠病毒從動物到人的跨物種傳播成為可能。當抗體藥物與病毒在這些位點結合得更緊密時，即可阻斷病毒與人類受體的結合，拒病毒于人體細胞之外，從而達到抗病毒感染的療效。
新冠病毒和薩斯病毒的受體結合域與人ACE2的結合比較。
同時，這些位點的確定對疫苗的開發(fā)也很有價值，因為包含這些位點的疫苗能夠在人體內(nèi)誘導產(chǎn)生抵抗病毒并長期存在的抗體，從而達到預防病毒感染的目的。同日，復旦大學陸路、姜世勃，中科院生物物理所朱云、武漢病毒所石正麗研究員在Cell Research 在線發(fā)表題為“Inhibition of SARS-CoV-2 (previously 2019-nCoV) infection by a highly potent pan-coronavirus fusion inhibitor targeting its spike protein that harbors a high capacity to mediate membrane fusion”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，與薩斯病毒相比，新冠病毒具有更好的質(zhì)膜融合能力。該研究解決了新冠病毒 S蛋白S2亞基中HR1和HR2域的六螺旋束（6-HB）核心的X射線晶體結構，揭示了HR1域中的幾個突變氨基酸殘基可能是與HR2域的增強相互作用相關。
新冠病毒與薩斯病毒在HR1和HR2結構上的不同（關鍵突變位點在圖中標出）
他們同時測試了之前開發(fā)的全冠狀病毒抑制劑EK1類多肽對膜融合作用的有效性，發(fā)現(xiàn)EK1C4對新冠病毒蛋白介導的膜融合抑制效果最好，并在小鼠實驗中也取得了有效的結果。
陸路團隊等人報道的多肽抑制劑（EK1C4目前效果最好）兩項研究通過對病毒的結構進行分析，不僅解釋了新冠病毒為何能與人體細胞表面受體更容易結合，此外也從結構生物學角度，揭示了新冠病毒如何從動物病毒演化到人體病毒，通過對它與人體細胞表面受體結合特征進行了解，從而能夠開發(fā)出更好的抑制劑，從而阻斷病毒進入人體細胞。
參考資料
[1]Shang, J., et al. (2020). "Structural basis of receptor recognition by SARS-CoV-2." Nature.
[2]Xia, S., et al. (2020). "Inhibition of SARS-CoV-2 (previously 2019-nCoV) infection by a highly potent pan-coronavirus fusion inhibitor targeting its spike protein that harbors a high capacity to mediate membrane fusion." Cell Research.
