華裔科學(xué)家發(fā)現(xiàn)與孕期/早產(chǎn)相關(guān)基因位點(diǎn)
編者按：
2017年9月21日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表論著《妊娠時(shí)長(zhǎng)和自發(fā)性早產(chǎn)的遺傳關(guān)聯(lián)》（Genetic Associations with Gestational Duration and Spontaneous Preterm Birth），《NEJM醫(yī)學(xué)前沿》已在其app和官網(wǎng)發(fā)表該文的中譯全文，同時(shí)特邀該文第一作者張戈教授及通訊作者Louis J. Muglia教授撰寫(xiě)述評(píng)，解讀此項(xiàng)GWAS研究?！吨R(shí)分子》獲授權(quán)轉(zhuǎn)載。
撰文 | 張戈 Louis J. Muglia（美國(guó)辛辛那提兒童醫(yī)學(xué)中心人類遺傳部）
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早產(chǎn)是新生兒和5歲以下兒童死亡的主要原因。此外，早產(chǎn)與許多長(zhǎng)期的不良健康狀況有著密切的關(guān)聯(lián)，如肥胖、心血管代謝紊亂和很多神經(jīng)精神疾病。盡管有著重要的健康意義，科學(xué)家也經(jīng)過(guò)了多年努力，由于缺乏對(duì)人類出生時(shí)間控制機(jī)制的了解，預(yù)防早產(chǎn)的進(jìn)展十分有限。
人類的妊娠是獨(dú)一無(wú)二的。每個(gè)物種都有獨(dú)特的機(jī)制來(lái)控制妊娠時(shí)間的長(zhǎng)短；關(guān)于控制人類妊娠期長(zhǎng)短的機(jī)制，動(dòng)物模型僅能提供有限的信息。此外，簡(jiǎn)單的孟德?tīng)?span style="color: rgb(136, 136, 136);">（單基因遺傳）疾病也未能提示早產(chǎn)的發(fā)病機(jī)制。由于這些原因，人類妊娠期長(zhǎng)短的遺傳控制仍然是一個(gè)未解之謎。
妊娠時(shí)間長(zhǎng)短也是一種特別的表型，它受兩個(gè)基因組（母體和胎兒）控制，也受到其他基于非DNA序列的跨代效應(yīng)的影響。對(duì)這些效應(yīng)的研究，不僅可以揭示潛在的遺傳變異的作用機(jī)制，還有助于了解不同的進(jìn)化機(jī)制（如母胎沖突、共同適應(yīng)、親代效應(yīng)）在人類懷孕過(guò)程中的作用。
在這項(xiàng)研究中，通過(guò)一個(gè)大規(guī)模的基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），我們第一次發(fā)現(xiàn)并重復(fù)了6個(gè)基因位點(diǎn)與妊娠期的長(zhǎng)短或與早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。
大規(guī)模+高質(zhì)量: 缺一不可
妊娠時(shí)間的長(zhǎng)短是一個(gè)復(fù)雜的性狀，受到多種遺傳因素和環(huán)境因素的影響。檢測(cè)單個(gè)基因變異的關(guān)聯(lián)需要大量樣本。先前關(guān)于自發(fā)早產(chǎn)的研究應(yīng)用約1000例病例/對(duì)照，但未能發(fā)現(xiàn)任何可以重復(fù)的關(guān)聯(lián)位點(diǎn)。
為了增加研究的統(tǒng)計(jì)功效，我們利用了來(lái)自23andMe研究的約44000名女性參與者的數(shù)據(jù)。她們回答了關(guān)于既往懷孕的問(wèn)題，并同意將她們的基因組信息用于科學(xué)分析，這一龐大的發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)為我們的基因組發(fā)現(xiàn)奠定了基礎(chǔ)。
在約8000例從三個(gè)北歐國(guó)家（包括丹麥、挪威及芬蘭）收集到的樣本中，我們重復(fù)了從發(fā)現(xiàn)樣本（23andMe樣本）中所找到的相關(guān)基因位點(diǎn)。與23andMe的數(shù)據(jù)相比，這些用于重復(fù)檢測(cè)的樣本有著更準(zhǔn)確的表型數(shù)據(jù)和孕周信息。
新發(fā)現(xiàn)意義重大:但不應(yīng)過(guò)度解讀
通過(guò)這一雙階段的全基因組關(guān)聯(lián)研究，我們發(fā)現(xiàn)母體基因組中6個(gè)基因組位點(diǎn)（EBF1、EEFSEC、AGTR2、WNT4、ADCY5和RAP2C）與妊娠的時(shí)間長(zhǎng)短及早產(chǎn)相關(guān)。這些基因位點(diǎn)在子宮發(fā)育、母體營(yíng)養(yǎng)和血管控制方面的功能作用支持了它們?cè)诳刂品置鋾r(shí)間中的作用。例如，WNT4位點(diǎn)表明子宮內(nèi)層細(xì)胞（即子宮內(nèi)膜）在懷孕期間有較大作用。另一個(gè)確定的基因區(qū)域（EEFSEC）則提示缺乏硒——一種常見(jiàn)于某些堅(jiān)果、綠色蔬菜、肝臟和其他肉類中的膳食礦物質(zhì)——可能會(huì)影響早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。我們對(duì)這些基因位點(diǎn)的功能分析正在進(jìn)行之中，以期進(jìn)一步了解這些遺傳關(guān)聯(lián)背后的分子機(jī)制。
應(yīng)該注意的是，如同其他大多數(shù)人類復(fù)雜性狀，這些所發(fā)現(xiàn)的關(guān)聯(lián)位點(diǎn)只有很小的作用（這6個(gè)已識(shí)別的基因位點(diǎn)只能共同解釋 < 1%的妊娠長(zhǎng)短或早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的表型變異）。因此，這些位點(diǎn)并不具備預(yù)測(cè)早產(chǎn)的臨床診斷價(jià)值。我們研究結(jié)果的主要價(jià)值體現(xiàn)在這些所識(shí)別的基因位點(diǎn)所蘊(yùn)涵的新的生物學(xué)知識(shí)。
更精彩的研究:還在未來(lái)
本研究所確定的六個(gè)基因位點(diǎn)為未來(lái)的研究奠定了起點(diǎn)，很多下一步的研究已在進(jìn)行之中。
首先，這項(xiàng)研究表明，在大樣本中進(jìn)行全基因組分析，從而識(shí)別與妊娠期長(zhǎng)短和早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因變異，是一種可行的方法。以此為基礎(chǔ)，我們計(jì)劃在更多的樣本中擴(kuò)大在基因組中的發(fā)現(xiàn)。我們將發(fā)現(xiàn)并重復(fù)更多與妊娠期長(zhǎng)短和早產(chǎn)相關(guān)聯(lián)的基因位點(diǎn)。這些新發(fā)現(xiàn)的位點(diǎn)與已經(jīng)識(shí)別的位點(diǎn)結(jié)合在一起，將為人類妊娠和出生時(shí)間控制提供更多的知識(shí)。
由于妊娠期長(zhǎng)短受母體和胎兒基因組的影響，我們將在嬰兒樣本中檢測(cè)遺傳關(guān)聯(lián)，以探索潛在的胎兒基因組關(guān)聯(lián)。我們?cè)O(shè)計(jì)了一種新的統(tǒng)計(jì)方法，可以在母親/嬰兒對(duì)中同時(shí)檢測(cè)母嬰的遺傳關(guān)聯(lián)。
早產(chǎn)率有著明顯的種族/民族差異，例如，與歐洲或亞洲裔的個(gè)體相比，非洲裔的個(gè)體有較短妊娠期和較高的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。這一種族/民族差異的一部分可能是由于不同種族/民族之間的遺傳異質(zhì)性所導(dǎo)致。我們計(jì)劃將發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展到亞洲和非洲人群。
除了上述的遺傳分析，我們還將進(jìn)行功能研究，以闡明這些基因位點(diǎn)的遺傳變異的分子機(jī)制。這些將包括辨識(shí)具備功能的遺傳變異，以及在生物學(xué)相關(guān)的組織/細(xì)胞中應(yīng)用合適的方法，研究這些遺傳變異對(duì)轉(zhuǎn)錄因子（TF）結(jié)合及基因表達(dá)的調(diào)控作用。我們還將使用動(dòng)物模型和基因編輯技術(shù)來(lái)證實(shí)它們的功能效應(yīng)。
其中一個(gè)基因關(guān)聯(lián)位點(diǎn)（EEFSEC）暗示了硒在懷孕中可能的作用。但是目前還不清楚是否因?yàn)闆](méi)有攝入足夠多的富含硒的食物，或者由于身體未能適當(dāng)?shù)匚者@一礦物質(zhì)，而使一些女性面臨更高的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。我們計(jì)劃在全世界收集樣本，測(cè)量女性懷孕期間的硒水平，并調(diào)查這些水平是否與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。
總而言之，我們的研究表明，對(duì)大量女性及她們后代的基因組信息和出生時(shí)間數(shù)據(jù)的集成分析將有助于識(shí)別與妊娠期長(zhǎng)短相關(guān)的基因位點(diǎn)，這些基因位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)將提供重要的生物知識(shí)并提示潛在的預(yù)防和治療措施。
注：本文作者張戈教授、Louis J. Muglia教授系Division of Human Genetics, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center; the Center for Prevention of Preterm Birth, Perinatal Institute, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center; March of Dimes Prematurity Research Center Ohio Collaborative研究人員；
本文由《NEJM醫(yī)學(xué)前沿》編輯部負(fù)責(zé)翻譯及編寫(xiě)，內(nèi)容以英文原版為準(zhǔn)，中譯全文由馬薩諸塞州醫(yī)學(xué)會(huì)NEJM集團(tuán)獨(dú)家授權(quán)。歡迎轉(zhuǎn)發(fā)至朋友圈，如需轉(zhuǎn)載，請(qǐng)聯(lián)系collaboration@nejmqianyan.cn。未經(jīng)授權(quán)的翻譯是侵權(quán)行為，版權(quán)方將保留追究法律責(zé)任的權(quán)利。
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