「新冠肺炎病毒最理想的動物模型應(yīng)該是把人的ACE2受體，通過基因敲入動物的ACE2，使人的ACE2盡可能與內(nèi)源受體同樣表達(dá)在肺等器官，從而成為比較好的動物模型。
最近，北京協(xié)和醫(yī)科院動物所和中國疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所的這項研究沒有做基因敲入，而是做了轉(zhuǎn)基因，把人的ACE2基因?qū)胄∈蟆?/span>但由于不是替代（基因敲入），所以表達(dá)部位不同于受體原來的部位，還可能會出現(xiàn)ACE2原始表達(dá)部位之外的其他系統(tǒng)感染。
此外，雪貂通常被認(rèn)為是流感病毒感染的最佳試驗?zāi)Ｐ停瑥?933年起，它就被投入了流感病毒各個方面的研究，之后也有研究者將其用來研究SARS病毒。
因此，新冠肺炎動物模型的構(gòu)建，還需要進(jìn)一步地推進(jìn)，包括基因敲入，也包括動物的選擇，例如到底是小鼠更好，還是雪貂更合適。」小鼠是常見的動物模型，但它是否是新冠肺炎的理想動物模型
（圖源：NIH）
自新冠肺炎疫情去年年底爆發(fā)以來，在很長的一段時間里，由于缺乏遺體捐獻(xiàn)者，我們對新冠肺炎病毒引起的病理特征很有限，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院法醫(yī)系教授劉良也認(rèn)為，由于一直缺乏系統(tǒng)尸體解剖提供的完整病理學(xué)資料，研究人員對疾病的發(fā)病機(jī)制、器官損害等影響無法確切判斷。直至兩個多星期前，臨床醫(yī)生才完成了第一例新冠肺炎遺體解剖手術(shù)。然而，構(gòu)建有效的新冠肺炎動物模型，不僅能幫助我們了解新冠肺炎的病理特征，同時也有助于藥物及疫苗的研發(fā)，因此新冠肺炎動物模型的研究十分重要。近日，中國學(xué)者在這方面邁出了一步。2020年2月28日，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院教授秦川及中國疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所研究員武桂珍在預(yù)印版平臺bioRxiv 發(fā)表了題為“The Pathogenicity of SARS-CoV-2 in hACE2 Transgenic Mice”的研究論文(尚未經(jīng)同行評審)，該研究構(gòu)建了感染新冠病毒（SARS-CoV-2）的人源ACE2轉(zhuǎn)基因小鼠，用以研究病毒的致病性，從而促進(jìn)新冠肺炎病毒的療法和疫苗的開發(fā)。
研究者通過分子生物學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，新冠肺炎病毒與人類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（hACE2）結(jié)合具有更高的親和力。因此，他們首先構(gòu)建了hACE2轉(zhuǎn)基因的小鼠，然后再讓它們感染新冠肺炎病毒，來研究新型冠狀病毒的致病性。
感染SARS-CoV-2的轉(zhuǎn)基因小鼠體重顯著減輕
研究者在感染新冠肺炎病毒、但無其他病原體感染的hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠上，觀察到了體重減輕和肺中的病毒復(fù)制。
新冠肺炎病毒的hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠肺部顯著的病毒滴度
此外，他們把小鼠的心、肝、脾、肺、腎、腦、小腸、睪丸，均按時間點(diǎn)取出進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)被感染的轉(zhuǎn)基因小鼠典型的組織病理特征是間質(zhì)性肺炎，肺泡間質(zhì)中顯著的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤，肺泡腔內(nèi)巨噬細(xì)胞聚集，支氣管上皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞和肺泡上皮中均可觀察到病毒抗原。而在有新冠病毒感染的野生型小鼠（即沒有轉(zhuǎn)hACE2的小鼠）中未發(fā)現(xiàn)此類現(xiàn)象。其他臟器暫未觀察到明顯損傷，未看出明顯與野生型小鼠的區(qū)別，即新冠病毒對野生型小鼠無影響。
新冠肺炎病毒的hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠顯著的肺部大體病理學(xué)組織和肺部病理學(xué)切片和免疫組化
小鼠其他臟器暫時沒有觀察到顯著損傷
這項研究闡明了hACE2小鼠中新冠肺炎病毒的致病性，也確證了新冠病毒確實是新冠肺炎的致病源，滿足傳染病病原鑒定的金科玉律“科赫法則”（Koch's postulates），“科赫法則”由德國偉大的細(xì)菌學(xué)家羅伯特·科赫（Robert Koch）提出，是一套用以驗證細(xì)菌與病害的關(guān)系，被后人奉為傳染病病原鑒定的經(jīng)典科學(xué)法則。小鼠模型的構(gòu)建可能會促進(jìn)針對新冠肺炎療法以及疫苗的開發(fā)。但小鼠是否是新冠肺炎病毒理想的動物模型不得而知，是用小鼠，還是用其他動物，目前學(xué)界還沒有定論。有學(xué)者表示，動物模型很容易做：把人的ACE2受體，替代小鼠或其他動物的。此次研究小鼠的受體仍然存在，只是把人的ACE2受體通過轉(zhuǎn)基因引入，可能會出現(xiàn)其他系統(tǒng)的感染，因此這一動物模型的構(gòu)建只是有限地推進(jìn)了一步。相關(guān)論文
Bao, L., et al. The Pathogenicity of SARS-CoV-2 in hACE2 Transgenic Mice. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.07.939389v3
