長期壓力通過免疫細(xì)胞改變大腦，引發(fā)焦慮
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撰文 | 周煒
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如果一個人總是處于“壓力山大”的狀態(tài)，他的大腦可能會發(fā)生一些改變。浙大和東南大學(xué)的學(xué)者聯(lián)合研究發(fā)現(xiàn)：長期的壓力將導(dǎo)致一群適應(yīng)性免疫細(xì)胞的代謝紊亂，其代謝產(chǎn)物進(jìn)入大腦后會引起腦神經(jīng)細(xì)胞的相關(guān)變化，從而引發(fā)焦慮癥狀。
相關(guān)研究成果以Stress-induced metabolic disorder in peripheral CD4+ T cells leads to anxiety-like behavior為題，于2019年10月31日在國際學(xué)術(shù)期刊Cell在線發(fā)表。浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院博士研究生范柯琪與李異媛博士為論文的共同第一作者，浙江大學(xué)靳津教授與東南大學(xué)柴人杰教授為論文的共同通訊作者。
學(xué)界認(rèn)為，這一研究揭開了適應(yīng)性免疫與精神類疾病相互關(guān)系的冰山一角，為人們認(rèn)識焦慮、抑郁等精神類疾病，開發(fā)相關(guān)藥物和治療手段等提供了全新視野。
焦慮的“學(xué)霸”
“這次送來的小鼠對聲音不敏感，不知道是什么原因？”兩年前，研究聽覺作用機制的柴人杰教授從靳津教授這里分享了十幾只小鼠，它們剛從靳津?qū)嶒炇业钠渌麑嶒炛小巴艘邸?，研究者希望它們發(fā)揮余熱，繼續(xù)接受更多的檢測。在發(fā)現(xiàn)它們聽力嚴(yán)重下降后，小鼠又被接回了杭州。
“聽力有問題？這很可能與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)。”靳津教授感到很驚訝，這些小鼠和正常小鼠唯一不同的是，它們的適應(yīng)性免疫細(xì)胞CD4+ T被“改造”過。“聽力嚴(yán)重下降”似乎提示著適應(yīng)性免疫系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)之間的某種關(guān)聯(lián)，但之前還沒有人深入關(guān)注。
在浙大動物行為中心，研究人員對返杭的小鼠們進(jìn)行了一次全面的“精神體檢”，體檢報告讓科學(xué)家大吃一驚：這群小鼠有著嚴(yán)重焦慮問題，同時學(xué)習(xí)和記憶能力也超過了正常小鼠?！斑@就越發(fā)讓我們好奇，這個過程中到底發(fā)生了什么？”靳津說，之前雖有研究表明過度壓力會導(dǎo)致免疫力低下，但是反過來，免疫系統(tǒng)也會導(dǎo)致焦慮？
“怠速”的線粒體
?圖1. 焦慮狀態(tài)下的小鼠在測試中不敢探索未知的中央空曠場地
靳津了解這些小鼠，“之前我們改造過它們的CD4+ T細(xì)胞。它們體內(nèi)的CD4+ T細(xì)胞線粒體全部處于碎裂狀態(tài)。”靳津介紹，線粒體為細(xì)胞的生命活動提供能量，線粒體形態(tài)的變化參與了細(xì)胞代謝調(diào)控，對于細(xì)胞的正常發(fā)育維持至關(guān)重要。壓力可以通過一定的機制讓線粒體碎裂，碎裂的線粒體也能產(chǎn)生ATP，但效率不高。我們可以理解為‘怠速’?！?/p>
在另一項實驗中，被人為去除了CD4+ T細(xì)胞的小鼠表現(xiàn)出很強的“抗壓”能力，實驗中外界持續(xù)的壓力刺激并沒有引起它們顯著的焦慮癥狀?！斑@樣看來，CD4+ T細(xì)胞是壓力引發(fā)焦慮的一個橋梁?！苯蛘f，“我們在臨床上也觀察到，焦慮病人的外周CD4+T細(xì)胞也存在線粒體的分裂現(xiàn)象，這進(jìn)一步印證了，CD4+T細(xì)胞線粒體的分裂是導(dǎo)致焦慮發(fā)生的關(guān)鍵步驟?！?/p>
研究人員在焦慮小鼠的血清中發(fā)現(xiàn)了比正常小鼠高出80-100倍的黃嘌呤。黃嘌呤是一種溫和的興奮劑，它的衍生物包括我們熟悉的咖啡因和茶堿等?！爸瓣P(guān)于血清中黃嘌呤的來源說法不一，但在這項試驗中，我們判斷黃嘌呤是CD4+ T細(xì)胞的異常代謝產(chǎn)物?！苯蛘f。
?圖2. CD4+ T細(xì)胞線粒體碎裂后產(chǎn)生大量黃嘌呤
無論是CD4+ T細(xì)胞代謝異常的小鼠，還是通過外界壓力刺激引發(fā)焦慮的小鼠，它們血清中的黃嘌呤水平都有顯著增長。進(jìn)一步的實驗證明，如果往小鼠的體內(nèi)直接注射大量的黃嘌呤，也能直接引發(fā)小鼠的焦慮癥狀。”
原來，作為一種小分子，黃嘌呤可以輕易透過血腦屏障進(jìn)入大腦，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，它們在大腦的“情緒處理中心”之一——杏仁核“著陸”了?！敖箲]小鼠的左側(cè)杏仁核表現(xiàn)出了血管擴張和神經(jīng)活化，這個區(qū)域的少突膠質(zhì)細(xì)胞異常增多了，這些細(xì)胞上存在黃嘌呤的受體，因此能被激活進(jìn)入細(xì)胞周期。”靳津認(rèn)為，這正式是壓力引發(fā)焦慮的一記“長拳”。
?圖3. 黃嘌呤影響杏仁核區(qū)域膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞，引發(fā)小鼠焦慮
多重身份的CD4+ T細(xì)胞
靳津長期從事免疫學(xué)研究，非常熟悉CD4+ T細(xì)胞的各種功能，但這一發(fā)現(xiàn)讓他非常意外。在傳統(tǒng)的認(rèn)知中，免疫細(xì)胞通常在識別抗原后被活化、增殖，引發(fā)特異的免疫反應(yīng)。艾滋病病毒就是通過攻擊CD4+ T細(xì)胞來破壞人的免疫系統(tǒng)。而這項研究讓靳津重新認(rèn)識了免疫細(xì)胞，與效應(yīng)性T細(xì)胞不同，介導(dǎo)外界壓力與焦慮癥狀的CD4+ T細(xì)胞并沒有傳統(tǒng)意義上“活化”，仍處于靜息狀態(tài)。
2017年，日本學(xué)者曾發(fā)表研究證明，T細(xì)胞的過度活化會導(dǎo)致小鼠焦慮。但這個結(jié)論與臨床發(fā)現(xiàn)的焦慮癥患者外周T細(xì)胞明顯降低的情況不符。靳津則認(rèn)為，焦慮行為的發(fā)生并不依賴于T細(xì)胞的活化，“這項研究讓我們看到，T細(xì)胞還有我們尚不明確的發(fā)揮作用機制。”
CD4+T細(xì)胞可以根據(jù)不同特征分為多種細(xì)胞小群，靳津猜測只有其中一小部分與焦慮相關(guān)?！跋乱徊轿覀儠L試去尋找鑒定這類細(xì)胞。”他說。
目前，臨床治療精神疾病的大多數(shù)藥物直接靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)，常伴隨嚴(yán)重的副作用，對多區(qū)域的神經(jīng)元都有影響。如果能進(jìn)一步找到特異的T細(xì)胞，通過外周的靶向性治療就可以精準(zhǔn)地干預(yù)這類細(xì)胞，這或許可以成為治療精神類疾病的新方法?！?/p>
疾病新視野
人們早就知道，長期恐懼和壓抑會增加抑郁和焦慮的患病風(fēng)險。隨著新的研究手段和新的研究發(fā)現(xiàn)，人類對于這些疾病的認(rèn)識正在逐漸深入。例如，長期以來，抑郁癥、焦慮癥致病原因都被認(rèn)為來源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)本身，但近些年隨著腦-腸軸研究的深入，人們開始注意到先天免疫與神經(jīng)系統(tǒng)疾病、暴飲暴食行為或精神壓力等之間的關(guān)系。
靳津平時與浙大醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院的曹倩主任合作，對腸炎病人有長期的跟蹤研究?！斑@一人群伴有焦慮或抑郁的比例非常高?！苯蛘J(rèn)為，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的參與精神疾病的機制，目前只剛剛揭開冰山一角，“我拋磚引玉，希望有更多的免疫與神經(jīng)方面的科學(xué)家參與進(jìn)來共同研究。”
該課題得到了科技部重大專項、基金委優(yōu)秀青年科學(xué)基金、浙江省杰出青年科學(xué)基金、中國科學(xué)院先導(dǎo)專項、國家自然科學(xué)基金面上項目的資助。
注：本文轉(zhuǎn)載自求是風(fēng)采，浙江大學(xué)學(xué)術(shù)委員會。
