正常人大腦和亨廷頓綜合癥患者的大腦，圖片來自healthdirect.gov.au說起舞蹈，大家都會想到歡快與喜悅。不過有一個(gè)帶舞蹈的詞卻恰恰相反，這就是亨廷頓舞蹈癥，它是一種至今無法治愈的頑疾，患者會有非自主的舞蹈動(dòng)作，并出現(xiàn)認(rèn)知障礙?？茖W(xué)家也一直努力探究其發(fā)病機(jī)制，以期找到有效治療方法。ATTEC膠水分子特異介導(dǎo)病變蛋白自噬降解的模式圖，圖片截自《自然》10月31日，《自然》雜志以長文的形式發(fā)表了有關(guān)亨廷頓舞蹈癥研究的重要成果，來自復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院魯伯塤與丁澦課題組和復(fù)旦大學(xué)信息科學(xué)與工程學(xué)院光科學(xué)與工程系費(fèi)義艷課題組等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作，開創(chuàng)性地研發(fā)了一種奇特的 “分子膠水” ——自噬小體綁定化合物（Autophagosome Tethering Compounds，ATTEC），可特異性地介導(dǎo)病突變蛋白經(jīng)自噬途徑降解，在該病的果蠅、小鼠模型上，能有效地改善疾病相關(guān)癥狀，為亨廷頓舞蹈癥等許多疾病的治療，打開了一種嶄新思路。亨廷頓綜合癥的疾病特征，有家族遺傳特征，圖片來自m.blog.naver.com
亨廷頓綜合癥作為一種常染色體顯性遺傳病，是四大神經(jīng)退行疾病之一。此前，研究者對其有一定的認(rèn)識，尤其是發(fā)現(xiàn)其重要的致病蛋白—— HTT 蛋白（Huntingtin protein），突變蛋白不僅不能行使正常的生理功能，還可另神經(jīng)功能受損。由于對 HTT 蛋白的生化性質(zhì)至今仍不清楚，因此經(jīng)典的分子靶向阻斷方法無法行得通。分子膠水如何靶向神經(jīng)元中的毒蛋白，進(jìn)而對其進(jìn)行“殺傷”，圖片來自《自然》論文的作者另辟奇徑，開創(chuàng)性地提出了一種自噬小體綁定化合物的藥物研發(fā)原創(chuàng)思路，結(jié)合化合物芯片與前沿光學(xué)方法進(jìn)行高通量篩選，找到了一種奇特的化合物分子。這種分子有如膠水一般，僅特異靶向 HTT 突變蛋白，并使之與自噬重要分子 LC3 結(jié)合，從而有效促進(jìn)病變蛋白的自噬降解。疾病模型小鼠的行為學(xué)試驗(yàn)結(jié)果顯示分子膠水能改善相關(guān)病狀，圖片來自《自然》通過在亨廷頓綜合癥小鼠模型試驗(yàn)上，研究者發(fā)現(xiàn)能有效降低致病蛋白水平，也改善了疾病相關(guān)表型，如運(yùn)動(dòng)平衡性等，在患者來源的細(xì)胞水平上也顯示了有效性。研究者還發(fā)現(xiàn)，這些分子膠水并不結(jié)合正常 HTT 蛋白，其只靶向突變蛋白具有過長的多聚谷胺酰胺（polyQ）特異結(jié)構(gòu)。他們推論這一技術(shù)可推廣至其它 polyQ 疾病（致病蛋白有polyQ特征結(jié)構(gòu)）。“這些化合物不僅可能對亨廷頓病的治療有效，也可能運(yùn)用于其它 polyQ 疾??；自噬小體綁定化合物（ATTEC）這一藥物研發(fā)新概念，也有望應(yīng)用于其它無法靶向的致病蛋白，甚至非蛋白的致病物質(zhì)。” 談及成果未來應(yīng)用前景，魯伯塤表示。事實(shí)上，這一奇特的分子膠水實(shí)際上并不好找，若逐一對數(shù)千種化合物進(jìn)行細(xì)胞分析檢驗(yàn)，無疑如大海撈針。此項(xiàng)研究的另外一名通訊作者的加入，發(fā)展了基于小分子芯片和免標(biāo)記斜入射光反射差技術(shù)的新型高通量藥物篩選平臺，實(shí)現(xiàn)了對靶分子快速、靈敏、無標(biāo)記的高通量篩選，因此該成果是生物學(xué)、光學(xué)、信息科學(xué)等學(xué)科合作所取得的突破，凸顯了多學(xué)科交叉在現(xiàn)今科技創(chuàng)新的重要性。同期《自然》雜志刊發(fā)了著名神經(jīng)生物學(xué)家 Huda Y. Zoghbi 的評論。她肯定了這項(xiàng)研究，她認(rèn)為分子膠水能夠在小鼠體內(nèi)以及體外消除神經(jīng)中的毒蛋白，并可在體外能消除由亨廷頓病人皮膚細(xì)胞分化來的神經(jīng)元細(xì)胞中的毒蛋白，令人 “激動(dòng)”。但她也認(rèn)為，該分子膠水一旦使用，是否會因加劇自噬或脫靶，從而對大腦正常的蛋白造成損害，進(jìn)而可能對神經(jīng)系統(tǒng)造成 “二次傷害”，仍進(jìn)一步的進(jìn)行研究。由此可見，該小分子化合物進(jìn)入臨床之前，還有相當(dāng)長的路要走。但它的出現(xiàn)為包括亨廷頓綜合癥在內(nèi)的許多疾病的治療，帶來了新的曙光。參考資料
1. Li, Z., Wang, C., Wang, Z. et al. Allele-selective lowering of mutant HTT protein by HTT–LC3 linker compounds. Nature (2019) doi:10.1038/s41586-019-1722-1.
2. Zoghbi HY. Selective clearance of mutant huntingtin protein. Nature (2019). doi: 10.1038/d41586-019-03243-7.
