中國(guó)學(xué)者在Science Advances發(fā)文揭示線粒體形態(tài)和組織穩(wěn)態(tài)維持的分子機(jī)制
?Dhpr調(diào)節(jié)線粒體形態(tài)的機(jī)制模型
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2019年9月18日，生命科學(xué)研究院佟超教授實(shí)驗(yàn)室在Science Advances發(fā)表題為“Large-scale RNAi screen identified Dhpr as a regulator of mitochondrial morphology and tissue homeostasis”的研究論文，揭示了線粒體形態(tài)維持的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)以及四氫喋啶還原酶Dhpr調(diào)節(jié)線粒體形態(tài)維持和組織穩(wěn)態(tài)的分子機(jī)制。
線粒體是細(xì)胞中的能量工廠和代謝中心。作為一個(gè)高度動(dòng)態(tài)的細(xì)胞器，線粒體時(shí)刻保持著融合與分裂的動(dòng)態(tài)平衡。過(guò)度的分裂和融合都會(huì)改變線粒體形態(tài)并影響其正常生理功能。因此，線粒體形態(tài)維持的關(guān)鍵基因的突變會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的人類(lèi)疾病。然而，人們對(duì)于線粒體形態(tài)維持的具體機(jī)制還知之甚少。為了尋找維持線粒體形態(tài)的關(guān)鍵基因，佟超實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展了大規(guī)模在體RNAi遺傳篩選，共鑒定出578個(gè)基因缺失后會(huì)導(dǎo)致線粒體形態(tài)和分布異常。生物信息學(xué)分析結(jié)果顯示，蛋白酶體，RNA剪接體，電子傳遞鏈等蛋白質(zhì)復(fù)合體的重要亞基缺失會(huì)導(dǎo)致線粒體形態(tài)異常。除此以外，本研究還鑒定到了許多影響線粒體形態(tài)的新的調(diào)控因子，為人們解線粒體形態(tài)維持提供了豐富的信息。
此外，本研究還發(fā)現(xiàn)編碼二氫喋啶還原酶的基因Dhpr的缺失會(huì)導(dǎo)致線粒體膨大且嵴結(jié)構(gòu)顯著減少。Dhpr突變體果蠅表現(xiàn)出多巴胺神經(jīng)元減少、壽命縮短、漸進(jìn)性地肌肉組織結(jié)構(gòu)損傷和爬行能力下降等表型。這些癥狀與帕金森疾病相關(guān)基因Pink1或parkin缺失所表現(xiàn)出的癥狀非常相似。通過(guò)進(jìn)一步的探究，作者發(fā)現(xiàn)Dhpr缺失會(huì)導(dǎo)致線粒體促分裂因子Drp1的亞硝基化修飾減少。亞硝基化促進(jìn)Drp1活性，因此Dhpr缺失會(huì)導(dǎo)致線粒體分裂能力下降，功能異常。Dhpr的人類(lèi)同源基因QDPR的缺失會(huì)導(dǎo)致帕金森樣疾病癥狀，本研究為揭示這類(lèi)疾病的致病機(jī)理提供了新的思路。
浙大生研院周佳博士為本文第一作者，佟超教授為本文通訊作者。該研究獲得了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、浙江省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助。
論文鏈接：Science Advances
注：本文轉(zhuǎn)載自浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院。
