清華大學鐘毅課題組揭示不同記憶組分主動遺忘的下游分子機制
圖 穩(wěn)定記憶和不穩(wěn)定記憶的遺忘機制解析
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2019年9月 5日，清華大學生命科學學院鐘毅課題組在《美國科學院院刊》（PNAS）在線發(fā)表了題為“果蠅不穩(wěn)定記憶和穩(wěn)定記憶主動遺忘的遺傳解析”（Genetic Dissection of Active Forgetting in Labile and Consolidated Memories in Drosophila）的研究論文。該論文首次對果蠅不穩(wěn)定短記憶和穩(wěn)定長記憶主動遺忘的下游分子機制進行了系統(tǒng)地比較和解析，發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定短記憶的主動遺忘由Rac1/WAVE complex/ Dia通路介導，而穩(wěn)定長記憶的主動遺忘通過Cdc42/WASp/ Arp2/3 complex通路介導。
由于Dia和Arp2/3 complex被報道分別調(diào)控神經(jīng)元微絲骨架線性生長和分支生長，這使得本論文研究成果提供了一個有趣的可能性：穩(wěn)定性不同的記憶組分的主動遺忘可能與神經(jīng)元不同形式的微絲結(jié)構(gòu)的生長方式有關(guān)。
早在1885年，德國心理學家艾賓浩斯（Hermann Ebbinghaus）就描繪出了人類大腦對于新習得記憶的遺忘曲線，從此開始了人類探尋遺忘奧秘的旅程。在隨后的一百多年間，許多學者利用實驗心理學的方法，試圖尋找遺忘的產(chǎn)生機制，也隨之創(chuàng)造了多種理論去解釋遺忘現(xiàn)象，但最終都未能獲得統(tǒng)一答案。遺忘現(xiàn)象作為人類記憶的基本特征，雖然在心理學中被廣泛地研究和報道，但是在神經(jīng)生物學的研究中幾乎無人問津，儼然成為了被“遺忘”的角落。主要原因可能是遺忘過程被簡單地認為是記憶失敗的另外一種描述方式，是一個被動的過程（記得差則忘得快，記得好則忘得慢），從而忽略了遺忘自身可能存在獨特的分子機制。
直到2010年，鐘毅教授課題組首次發(fā)現(xiàn)了主動遺忘的生物機制，即學習過程本身會激活遺忘信號分子通路來主動地遺忘所形成的記憶（Shuai et al., 2010, Cell）。這種主動遺忘機制并不影響學習自身效果的好壞，而是特異影響已獲得記憶遺忘速度的快慢。而且不同記憶組分會分別擁有專屬的主動遺忘機制。如在果蠅嗅覺懲罰學習中，一次訓練（5分鐘）即可同時產(chǎn)生兩種性質(zhì)完全不同的記憶組分：不穩(wěn)定的、維持幾個小時的麻醉敏感記憶（ASM, anesthesia-sensitive memory）和較為穩(wěn)定的、維持一天以上的抗麻醉記憶（ARM, anesthesia-resistant memory）。
鐘毅課題組先后發(fā)現(xiàn)一次學習會一方面激活小G蛋白家族中的Rac1分子來抹掉不穩(wěn)定的、維持幾個小時的麻醉敏感記憶（Shuai, et al., 2010, Cell），另一方面激活另一個小G蛋白家族成員Cdc42分子來遺忘較為穩(wěn)定的、維持一天以上的抗麻醉記憶（Zhang, et al., 2016, Cell Reports）。然而Rac1與Cdc42分別介導的遺忘機制的具體下游分子通路并不清楚。近日鐘毅課題組在線發(fā)表的研究論文首次解析了這兩種遺忘機制的下游分子通路：Rac1/WAVE complex/ Dia通路介導短記憶組分（不穩(wěn)定的、維持幾個小時的麻醉敏感記憶）的主動遺忘，而Cdc42/WASp/ Arp2/3 complex通路介導長記憶組分（較為穩(wěn)定的、維持一天以上的抗麻醉記憶）的主動遺忘。這兩種主動遺忘機制均發(fā)生在果蠅學習記憶中樞蘑菇體中（蘑菇體約包含4000個神經(jīng)元，整個果蠅大腦有10萬以上的神經(jīng)元）。有趣的是，細胞生物學研究發(fā)現(xiàn)Dia直接負責微絲骨架的線性生長，而Arp2/3 complex則負責微絲骨架的分支生長。這提示我們不同記憶組分的主動遺忘功能可能與神經(jīng)元的微絲骨架結(jié)構(gòu)的不同形式的動態(tài)變化相關(guān)。這些研究成果一方面將我們對遺忘分子機制的理解帶入了更加精細的維度，另一方面為直接調(diào)控遺忘功能提供了更多有效的藥理學靶點。
清華大學生命科學學院博士生高揚、美國Janelia Research Campus的研究專員帥祎春、清華大學生命科學學院已畢業(yè)博士生張煦晨和博士生彭榆瑋為本文共同第一作者。王連章老師、賀敬博士參與本文研究。清華大學鐘毅教授和李乾助理研究員為本文共同通訊作者。本研究感謝Jennifer A. Zallen博士、 Ronald L. Davis博士、Ulrike Heberlein博士、Gerry Rubin博士和André Fiala博士贈送的果蠅品系，感謝歐光朔研究員、梁鑫研究員、胡皖桐博士、張云川博士、趙博涵和雷博提供的幫助和建議，感謝國家自然科學基金、北京市科委和清華-北大生命聯(lián)合中心的資助。
注：本文轉(zhuǎn)載自清華大學生命科學學院。
