中國學(xué)者在NEJM上發(fā)文，基因編輯人體干細(xì)胞抗擊艾滋病病毒
HIV病毒從人體T細(xì)胞中釋放，圖片來自cell.com
撰文 | 計(jì)永勝
責(zé)編 | 葉水送
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HIV/AIDS是給人類健康造成負(fù)擔(dān)最重的傳染病之一，尤其是在低收入國家據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，2018年全球HIV感染者超3700萬人[1]。
圖片截自WHO
HIV主要攻擊人體的“國防部門”，即免疫系統(tǒng)，造成機(jī)體免疫機(jī)能低下，降低機(jī)體對(duì)其他病原、癌癥的監(jiān)控和抵抗能力。CCR5蛋白是HIV入侵宿主免疫細(xì)胞的重要“把手”之一。
HIV病毒糖蛋白gp120和宿主細(xì)胞CD4、CCR5蛋白相互作用。圖片來自www.ebi.ac.uk
如果能把免疫細(xì)胞表面的這個(gè)“把手”卸掉，那么HIV就不能入侵，也就不能存活了。早先的科研團(tuán)隊(duì)多把精力放在運(yùn)用基因編輯方法改造T細(xì)胞的CCR5，并且取得了令人振奮的效果，這說明通過基因編輯改變CCR5來控制HIV是可行的[2, 3]。
那么，我們能不能把編輯細(xì)胞CCR5的時(shí)間點(diǎn)提前，創(chuàng)造一種“釜底抽薪”的方法來控制HIV病毒呢？
中國學(xué)者在nejm上發(fā)文，通過基因編輯人體干細(xì)胞抵御HIV病毒，圖片截自NEJM
2019年9月11日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表了解放軍第307醫(yī)院造血干細(xì)胞移植科原主任陳虎、北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授鄧宏魁、北京首都醫(yī)科大學(xué)附屬佑安醫(yī)院教授吳昊、中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院教授鄧凱聯(lián)合團(tuán)隊(duì)的最新科研成果[4]。
在該研究中，科研人員運(yùn)用CRISPR/Cas9技術(shù)將供體造血干/祖細(xì)胞（HSPCs）的CCR5基因進(jìn)行了插入敲除，并將其移植到HIV感染伴有急性淋巴母細(xì)胞性白血病（Acute lymphoblastic leukemia）的患者體內(nèi)，進(jìn)行了19個(gè)月的隨訪觀察。
患者在HSPCs移植前后主要檢驗(yàn)指標(biāo)的變化。圖片截自NEJM
結(jié)果顯示，患者在骨髓移植后淋巴細(xì)胞和T細(xì)胞亞群的數(shù)量出現(xiàn)明顯上升，CD4細(xì)胞數(shù)目在移植后6個(gè)月達(dá)到正常范圍，并在之后的隨訪階段一直維持正常水平。急性淋巴母細(xì)胞性白血病在移植后4周就得到了完全緩解。隨訪期間患者沒有出現(xiàn)與CCR5編輯相關(guān)的副反應(yīng)。
患者骨髓有核細(xì)胞的CCR5敲除比率。圖片截自NEJM
但該研究中HSPCs的CCR5體外敲除效率仍然偏低，僅為17.8%，整個(gè)隨訪期內(nèi)患者骨髓有核細(xì)胞的CCR5敲除比率在5.20%和8.28%之間波動(dòng)。
在CD4細(xì)胞數(shù)量達(dá)到正常范圍后，科研人員嘗試停止使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，以檢測骨髓移植能否抑制患者體內(nèi)的病毒復(fù)制。
患者停止藥物治療前后的臨床指標(biāo)變化，圖片截自NEJM
遺憾的是，藥物治療停止后，患者體內(nèi)的HIV病毒量出現(xiàn)了劇烈上升，CD4細(xì)胞的數(shù)量和比例均降低，CCR5缺失的CD4細(xì)胞的比例出現(xiàn)小幅上升（上圖）。這促使科研人員不得不重啟抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療程序。
研究者指出，雖然該研究成功的將CCR5敲除的造血干/祖細(xì)胞移植到HIV感染者體內(nèi)，但較低的敲除效率仍然阻礙機(jī)體對(duì)HIV病毒的有效清除。因此，如何提高CCR5的敲除效率以及效率提高后的安全性仍需要進(jìn)一步研究。
基因編輯嬰兒技術(shù)流程圖
值得一提的是，去年年底沸沸揚(yáng)揚(yáng)的基因編輯嬰兒，也是基于CCR5這一靶點(diǎn)，用來預(yù)防HIV病毒同T細(xì)胞結(jié)合，進(jìn)而阻止HIV病毒對(duì)人體免疫系統(tǒng)的破壞，不過當(dāng)時(shí)是一項(xiàng)防御性試驗(yàn)，同時(shí)是在人胚胎細(xì)胞上進(jìn)行基因改造，因此具有極大的爭議性。
此次研究也是通過基因編輯改造CCR5靶點(diǎn)，組織HIV病毒與之結(jié)合，進(jìn)而攻擊T細(xì)胞，從而達(dá)到治療艾滋病病毒的目的，這是一個(gè)治療性試驗(yàn)，同時(shí)該研究在成人身上的體細(xì)胞中進(jìn)行，避免了胚胎基因編輯的倫理爭議。
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參考文獻(xiàn)
[1] 世界衛(wèi)生組織網(wǎng)站https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death
[2] Perez, E.E. et al. Establishment of HIV-1 resistance in CD4+ T cells by genome editing using zinc-finger nucleases. Nat. Biotechnol. 26, 808–816 (2008).
[3] Tebas P, Stein D, Tang WW, et al. Gene editing of CCR5 in autologous CD4 T cells of persons infected with HIV. N Engl J Med 2014; 370:901-10.
[4] Lei Xu, Jun Wang, Yulin Liu, et al. CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2019.
