下一個大事件：正在成熟的基因治療 | 前沿
? 基因治療的大幕已經(jīng)開啟，圖片來自big think
編譯 | 王承志
責(zé)編 | 葉水送
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醫(yī)學(xué)史上有一些改變疾病治療范式的大事件，比如外科手術(shù)的發(fā)明、抗生素的發(fā)現(xiàn)，而下一個大事件可能是正在成熟的基因治療。
經(jīng)過三十年的反復(fù)挫折，基因治療終于迎來了曙光：在剛剛過去的2017年，美國FDA首次批準了兩種針對血液疾病的CAR-T細胞免疫療法和一種針對眼科遺傳病的療法Luxturna。
不久的將來，更多的基因治療方法將從實驗室走向臨床，掀起一場新的醫(yī)學(xué)革命，這兩天在如火如荼的JP 摩根健康產(chǎn)業(yè)大會上，有諸多醫(yī)療公司在基因治療領(lǐng)域躍躍欲試。
1月11日，美國《科學(xué)》雜志刊登了該領(lǐng)域6位知名科學(xué)家的聯(lián)名文章“Gene therapy comes of age”，系統(tǒng)地回顧了基因療法的發(fā)展史，并展望了基因療法的未來。
? 基因治療先驅(qū)西奧多·弗里德曼，圖片來自ucsd.edu
早在45年前，基因治療先驅(qū)西奧多·弗里德曼（Theodore Friedmann）就提出單基因遺傳病可通過給病人提供正確的基因來治療。從原理上來說，基于蛋白的療法需要反復(fù)給藥（例如糖尿病人需要一直注射胰島素），而如果可修復(fù)病人的錯誤基因或直接提供正確的基因，那么單次治療就有可能產(chǎn)生持續(xù)的治療效果。
隨著基因領(lǐng)域基礎(chǔ)研究的進展，從1990年代早期開始，基因治療開始進入臨床實驗。然而，臨床實驗的結(jié)果不斷重復(fù)著“樂觀-失望”的循環(huán)，不是沒有帶來預(yù)期的療效，就是帶來嚴重的副作用。1996年，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的顧問委員會總結(jié)認為，人類對基因療法背后的各種基礎(chǔ)機制研究還不透徹，并號召研究人員將目光放回實驗室和基礎(chǔ)研究。
三種基因治療簡介
經(jīng)過近三十年的努力，科學(xué)家在基礎(chǔ)研究方面取得了長足的進步。特別是新的基因載體、新的基因編輯技術(shù)以及在細胞生物學(xué)和免疫學(xué)領(lǐng)域取得的進展，為基因治療的安全性和有效性提供了理論和工具支持。這些進步使得近十年來基因治療的臨床實驗取得了很多突破性的進展。
? CAR-T治療簡史，圖片來自sciencemag.org
基因治療目前有幾種形式：第一種是將正確的基因?qū)爰毎麃硖娲e誤的突變基因；第二種是直接修復(fù)錯誤的基因，也就是常說的基因編輯；第三種是在體外通過基因技術(shù)修改細胞，然后把修改的細胞放回人體發(fā)揮作用，比如激活人體的免疫系統(tǒng)。
對于第一種方式，首先需要一種載體把基因帶到細胞中，最常見的方法就是利用經(jīng)過改造后無法增殖的病毒。這是因為病毒天生有將基因序列整合到宿主基因組中的能力。目前有兩大類病毒載體最為常用，一類是逆轉(zhuǎn)錄病毒載體（Retroviral vectors），一類是腺相關(guān)病毒載體（Adeno-associated viral vectors）。早期（1980年代至1990年代早期）的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體多使用γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒和C類逆轉(zhuǎn)錄病毒，后來科學(xué)家又開發(fā)出慢病毒（Lentivirus）和泡沫病毒（spumaviruses）載體。這些病毒不但能感染非分裂的細胞，而且能攜帶更大片段的基因。
通過遺傳改造，比如去除增強子等方式，這些病毒被改造得更為溫和，從而大大降低了遺傳毒性。而腺相關(guān)病毒載體不易整合到宿主基因組，因而更加安全，特別是其對神經(jīng)細胞的感染效率較高，所以成為了神經(jīng)系統(tǒng)、眼科遺傳病等首選的基因載體。
相對于外源導(dǎo)入基因，直接修復(fù)突變的基因無疑是更安全的選擇。通過切割需要修改的基因片段，然后利用細胞自身的DNA修復(fù)機制，科學(xué)家可以按照需要改變細胞原有的DNA序列，這也就是基因編輯技術(shù)。早期科學(xué)家使用鋅指核酸酶（ZFNs）來改造DNA，但這種技術(shù)針對不同的序列需要設(shè)計不同的酶，需要極強的專業(yè)技能和繁瑣的遺傳操作，因而很難普及使用。2009年科學(xué)家開發(fā)了轉(zhuǎn)錄激活子樣效應(yīng)因子核酸酶技術(shù)（TALENs），大大降低了基因編輯的門檻。隨后該領(lǐng)域的發(fā)展超出了大家的預(yù)期，短短3年后，科學(xué)家又從微生物的免疫系統(tǒng)中受到啟發(fā)，開發(fā)了CRISPR編輯系統(tǒng)，使得基因編輯技術(shù)真正得以普及。對于基因治療來說，基因編輯技術(shù)還有安全性和效率等問題尚待解決，但這個領(lǐng)域的飛速發(fā)展讓生物醫(yī)學(xué)界對其充滿了信心。
我們把經(jīng)過基因改造的細胞導(dǎo)入人體發(fā)揮作用，是第三種形式的基因治療，目前以嵌合抗原受體 T 細胞免疫療法（CAR-T）技術(shù)為代表。這種技術(shù)是把患者的T細胞從血液中分離出來，并用慢病毒把設(shè)計好的抗原受體基因整合到T細胞的基因序列，經(jīng)過擴增后注射回患者體內(nèi)從而激活機體免疫系統(tǒng)對這種抗原的反應(yīng)。
剛剛過去的2017年，美國FDA正式批準了兩種CAR-T療法，分別是Novartis（諾華）的Kymriah和Kite 制藥的Yescarta，分別用于治療難治或復(fù)發(fā)性急性淋巴細胞白血病以及復(fù)發(fā)性或難治侵襲性非霍奇金淋巴瘤。在臨床實驗中，這兩種藥物取得了讓人驚異的效果，也讓醫(yī)學(xué)界對這種療法充滿了期待。
基因治療未來的展望
2017年是基因治療正式走向臨床的開始，可以看做基因治療的元年。從今年開始，基因治療將迎來更多的商業(yè)開發(fā)和臨床實驗?；蛑委熆赡苁瞧駷橹谷祟愰_發(fā)的最復(fù)雜的“藥物”，也有希望解決一些至今讓醫(yī)學(xué)界束手無策的疾病。
從過去三十年的經(jīng)驗和教訓(xùn)中，我們不難發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)研究的深度很大程度上決定了臨床應(yīng)用的成敗。在大規(guī)模開展臨床實驗的時候，我們也不能忘記把目光重新放回基礎(chǔ)研究。
相對于歷史上的其它治療方式，基因治療還涉及倫理問題，特別是基因編輯可能被用于非治療領(lǐng)域，引發(fā)了學(xué)界的擔(dān)憂?；蛑委熂夹g(shù)在進步的同時，也需要政策的跟進，以保證這種革命性的技術(shù)不被濫用。
參考文獻
Dunbar et al., Science 359, eaan4672 (2018)
