“柏林病人”再現(xiàn)！全球第2例HIV感染者可能徹底治愈
英國劍橋醫(yī)學(xué)院的拉溫德拉·古普塔（Ravindra Gupta），圖片來自The New York Times
撰文 | 韓東升
責(zé)編 | 葉水送
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自艾滋病于1981年被首次發(fā)現(xiàn)以來，已有近40年的歷史，但迄今為止只有一次成功治愈的病例。
這位被稱為“柏林病人”的首例HIV治愈者是唯一的巧合，還是HIV治愈的新希望？爭論已持續(xù)了10多年。
《自然》雜志刊發(fā)論文，揭示患者被治愈的歷程，圖片截自nature
近日，來自英國劍橋醫(yī)學(xué)院的拉溫德拉·古普塔（Ravindra Gupta）及其同事成功終結(jié)了該爭議。本周三《自然》報道了第二例有望通過造血干細(xì)胞移植徹底治愈HIV的病例（倫敦病人）。目前，患者在停用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物后，病情已經(jīng)持續(xù)緩解18個月。
清華大學(xué)教授、艾滋病方面研究專家張林琦對《知識分子》表示：
“這個工作實際上證實了柏林病人的數(shù)據(jù)。這個證實很重要，給我們提出CCR5基因通過某種方式敲除或抑制，就可以防止艾滋病病毒的復(fù)發(fā)。但它還有幾方面需要進(jìn)行研究，第一要進(jìn)行更長時間的觀察，這個結(jié)果相對來說時間比較短，第二就是要對它（病毒）清除的機(jī)理進(jìn)行研究?！?/span>
通訊作者古普塔也強(qiáng)調(diào)：
“雖然現(xiàn)在稱病人徹底被治愈還為時尚早，但是利用移植造血干細(xì)胞來治療HIV感染的方法和思路是可行的?！?/span>
2017年全球約有3690萬名艾滋病患者，圖片來自WHO
要想理解本研究的重大意義，我們不得不提到第一例被報道徹底治愈HIV的“柏林病人”——蒂莫西·布朗（Timothy Brown）。他雖被稱為“柏林病人”，事實上卻是個美國人。1995年，布朗在柏林上學(xué)時感染HIV，雪上加霜的是2006年他又被診斷出患有急性髓系白血病。
第一例被報道的徹底治愈HIV的“柏林病人”Timothy Ray Brown，圖來自Virology Blog
在尋找干細(xì)胞捐贈者時，布朗在柏林大學(xué)醫(yī)院的主治醫(yī)師杰羅·厄特（Gero Huetter）突破性地提出了一個 “一石二鳥”的療法：讓體內(nèi)存在CCR5蛋白突變捐贈者來提供造血干細(xì)胞，這樣既能治療白血病，又可能治療HIV。
幸運(yùn)的是，“柏林病人”自2008年接受干細(xì)胞移植后，已經(jīng)11年過去了，布朗體內(nèi)至今未檢測出HIV，被認(rèn)為是第一例HIV徹底治愈的患者。
“柏林病人”治愈背后的巧合
有必要強(qiáng)調(diào)的一點是，上邊提到的CCR5蛋白是不是很熟悉？沒錯，就是前一段編輯嬰兒事件中的“主角”。在北歐人中存在部分人群能夠天然免疫 HIV，研究發(fā)現(xiàn)他們的CCR5蛋白產(chǎn)生了自然突變。為什么△CCR5能夠預(yù)防艾滋病呢？
HIV感染淋巴T細(xì)胞的過程。HIV通過病毒的gp120蛋白（黃色，球狀）與輔助T細(xì)胞表面的受體CD4蛋白（紅色）和共受體CCR5蛋白（黃色，波浪狀）或CXCR4結(jié)合，然后進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)引起感染，圖片來自: pinterest.es
原來CCR5蛋白是HIV病毒“錨定”免疫CD4輔助T細(xì)胞（T細(xì)胞的一種）的受體之一，如果CCR5蛋白產(chǎn)生突變（△CCR5），那么病毒就不能結(jié)合、感染T細(xì)胞。CCR5蛋白突變就像換了一把“新鎖”，HIV的“鑰匙”已經(jīng)不能開這把“新鎖”。
"倫敦病人"的治療歷程
“柏林病人”的案例在報道后，立刻引起世界轟動，原來艾滋病還能治愈，但可惜的是，其之后再無成功案例，直至“倫敦病人”的出現(xiàn)。如下是該患者的治療歷程：
HIV 病毒結(jié)構(gòu)模式圖（左）與一種常見的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物Stribild（右）。HIV是一種以RNA為遺傳物質(zhì)的逆轉(zhuǎn)錄病毒，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物能抑制HIV的復(fù)制，但可能伴隨嚴(yán)重副作用，且需長期服用，圖片改自wikipedia
2003年，Gupta團(tuán)隊報道病例中的“倫敦病人”感染HIV病毒，此后一直接受常規(guī)療法：聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療。
2012年，這位患者又被診出患有霍奇金淋巴瘤（淋巴細(xì)胞癌變導(dǎo)致）。
2016年，該團(tuán)隊先采用阿侖單抗（Alemtuzumab）等化療藥物來殺死患者本身體內(nèi)原先存在的T細(xì)胞，然后移植帶有CCR5 △32/△32純合突變的新的造血干細(xì)胞，隨后等待造血和免疫系統(tǒng)重建。
2017年9月，患者停用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。
干細(xì)胞移植后不同時間患者體內(nèi)異源突變T細(xì)胞數(shù)目和HIV病毒數(shù)量變化圖，圖片改自Nature
倫敦病人“治愈”背后的機(jī)理
在造血干細(xì)胞移植后，患者體內(nèi)原先存在的、正常CCR5蛋白消失，變?yōu)镃CR5Δ32/Δ32突變型，其中循環(huán)系統(tǒng)中表達(dá)正常CCR5蛋白CD4 T細(xì)胞和CD8 T細(xì)胞也逐漸消失。換句話說，患者已經(jīng)大換血，現(xiàn)在患者體內(nèi)都是對HIV具有免疫作用的CCR5Δ32突變體。
用HIV特異抗體檢測病人體內(nèi)的HIV病毒變化數(shù)量，圖片改自Nature
為了進(jìn)一步確定在造血干細(xì)胞移植后病人體內(nèi)的HIV病毒的數(shù)量，研究者采集了3個時間點的血液用于HIV抗體檢測，最后證明，HIV已經(jīng)降低到不可檢測的水平。
研究者認(rèn)為，與“柏林病人”的病例相比，他們有著重要的共同點：都只感染了識別CCR5蛋白的HIV病毒。這對治療至關(guān)重要，因為其他HIV病毒能夠通過識別CD4 T細(xì)胞表面的另一個受體CXCR4蛋白進(jìn)行感染，這很可能會導(dǎo)致該療法失敗。
與之前不同的是，該患者治療過程所用的化療輻射劑量更低，病人也只產(chǎn)生了輕微的不良反應(yīng)，并且只接受一次干細(xì)胞移植（柏林病人接受了兩次移植）。該治療過程中的用藥劑量和時間，都對該方法的推廣提供了借鑒意義。
該項研究清楚地表明，“柏林病人”并非特例，用造血干細(xì)胞移植的方法來治療艾滋病是完全有希望的。
不過，張林琦教授認(rèn)為，該療法在現(xiàn)實中的臨床普遍性還非常小，主要是由于此次試驗時間周期長、花銷大、難度高、又存在很大的風(fēng)險。同時他還表示，“我們現(xiàn)在還不知道是不是由于CCR5基因缺失造成的清除還是由于在移植過程中產(chǎn)生的免疫反應(yīng)協(xié)助了清除，這是一個非常有意思的方向，對我們將來根治和治愈艾滋病都很重要?！?/p>
參考鏈接
https://www.who.int/gho/hiv/en/
https://en.wikipedia.org/wiki/The_Berlin_Patient
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4287108/
http://sitn.hms.harvard.edu/flash/2011/issue93/
https://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2015/02/timothy-ray-brown-doctor-who-cured-him.html
http://clinical-laboratory.blogspot.com/2014/09/the-berlin-patient-only-one-person-who.html
