基因治療的最新勝利：在兒童惡性腫瘤中看到治療效果
pixabay.com
撰文 | 王承志
責(zé)編 | 陳曉雪
● ● ●
基因治療和免疫治療是目前癌癥治療的兩個(gè)最有潛力的新方向。病毒是基因的良好載體，因此基于病毒的基因治療是其主要方式。最近，西班牙的一項(xiàng)基于病毒的基因治療研究為兒童惡性腫瘤治療帶來(lái)希望。
2019年1月23日，西班牙VCN生物科技公司（VCN Bioscience）和西班牙兒童血液病與腫瘤醫(yī)院在《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》聯(lián)合發(fā)表了兒童視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因治療的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果。試驗(yàn)使用一種經(jīng)過(guò)改造的腺病毒（adenovirus），對(duì)兩個(gè)患兒進(jìn)行了玻璃體內(nèi)注射治療。試驗(yàn)顯示，該病毒有良好的安全性，并具有抗腫瘤活性。這極大地鼓舞了基于病毒的基因治療的研究。
兒童視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是一種罕見的兒童惡性腫瘤，全世界每年大約診斷8000例。這種腫瘤主要是由于RB1基因突變導(dǎo)致。RB1是人類發(fā)現(xiàn)的第一種抑癌基因，它與一個(gè)叫做E2F的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合而抑制細(xì)胞分裂。如果RB1減少或失去活性，細(xì)胞內(nèi)的E2F轉(zhuǎn)錄因子就會(huì)大量積累而促使細(xì)胞癌變。
VCN生物科技公司的團(tuán)隊(duì)改造了Ad5腺病毒，并命名為VCN-01。經(jīng)過(guò)改造的病毒修改了E1A基因，使得病毒能夠特異地在E2F轉(zhuǎn)錄因子積累的細(xì)胞中增殖。此外，研究人員還將病毒受體結(jié)合的部分也進(jìn)行了改造，并為病毒“裝備”了透明質(zhì)酸酶基因，使得該病毒可以更容易侵染腫瘤細(xì)胞。
在臨床前研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)VCN-01對(duì)病人來(lái)源的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞或RB1敲除的細(xì)胞均有抑制作用。在腫瘤移植的小鼠模型中，VCN-01能夠抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，與化療相比延長(zhǎng)了需要眼球摘除手術(shù)的時(shí)間。使用眼球容量與人類接近的幼兔模型，研究人員也證實(shí)了VCN-01病毒的安全性和有效性。
圖1：VCN-01在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞株HSJD-RBT-1中的效果。圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)1。
2017年，VCN生物科技公司和西班牙兒童血液病與腫瘤醫(yī)院聯(lián)合開展了VCN-01在患者中的臨床研究。該研究計(jì)劃招募13位受試者，本次發(fā)表的數(shù)據(jù)是前兩位受試者的結(jié)果。招募的患者均為化療和放療失敗的患者，摘除眼球是唯一的治療方法。
初步的試驗(yàn)結(jié)果顯示，VCN-01能夠成功地在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制，并沒有引起系統(tǒng)性的炎癥反應(yīng)。病人眼部腫瘤組織出現(xiàn)了鈣化和骨化、炎性滲出物和廣泛的壞死區(qū)域。這些結(jié)果增強(qiáng)了研究人員進(jìn)一步開發(fā)VCN-01的信心。
圖2：VCN-01在兩名受試者中的效果。圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)1
VCN-01病毒是基于該項(xiàng)目的研究者此前開發(fā)的ICOVIR-15腺病毒，該病毒的前身DNX-2401此前因在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤I期臨床試驗(yàn)中良好的結(jié)果，獲得了FDA的快速評(píng)審，目前正在進(jìn)行II期試驗(yàn)。
通常，研究人員有幾種策略來(lái)改造病毒使其獲得更好的抗腫瘤作用：1）增強(qiáng)或添加使病毒與腫瘤細(xì)胞表面受體結(jié)合的能力； 2）為病毒添加特異性的在腫瘤細(xì)胞內(nèi)表達(dá)基因的調(diào)控元件； 3）減弱毒性基因以使得病毒更適合在腫瘤細(xì)胞中生存并減少被宿主免疫系統(tǒng)清除。
相比起免疫治療，用于抗腫瘤的基因治療還不夠成熟。
免疫治療目前已批準(zhǔn)上市的治療方法包括免疫監(jiān)查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1抗體）、腫瘤相關(guān)抗原（TAA）靶向抗體、免疫激活因子（IFN-α，IL-2等）、免疫原性細(xì)胞死亡誘導(dǎo)劑、CAR-T療法等。
目前在研究的很多基因療法也被設(shè)計(jì)成能夠激活免疫系統(tǒng)。比如，唯一一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的基于病毒的抗腫瘤治療T-VEC（商品名Imlygic）。這種療法基于1型單純皰疹病毒（HSV-1），刪除了該病毒的兩種神經(jīng)毒性因子ICP34.5 和ICP47。同時(shí)，這種病毒表達(dá)一種集落刺激因子（GM-CSF），能夠激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)抗腫瘤的活性。因此，基因治療和免疫治療的聯(lián)合可能是將來(lái)該領(lǐng)域的發(fā)展方向。
從2016年至今，已有50余個(gè)基于病毒的抗腫瘤基因療法發(fā)表了臨床試驗(yàn)結(jié)果，其中大部分是I期試驗(yàn)，也有一些為II期試驗(yàn)?？梢灶A(yù)見，在未來(lái)5年，進(jìn)入III期的臨床試驗(yàn)將進(jìn)入井噴期，在未來(lái)5-10年，將有一批抗腫瘤基因療法被批準(zhǔn)上市。
基于病毒的基因治療除了在抗腫瘤領(lǐng)域處于爆發(fā)態(tài)勢(shì)，在遺傳病領(lǐng)域更是獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷。特別是與基因編輯技術(shù)的結(jié)合，使得一些以前無(wú)法治療的遺傳病看到了曙光。2017年底，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了治療Leber先天性黑蒙癥2型的AAV基因療法。近日，Editas Medicine公司發(fā)表研究成果，在臨床前研究中使用AAV5載體將基因編輯元件帶入感光細(xì)胞，對(duì)Leber先天性黑蒙癥10型取得了良好治療結(jié)果。2018年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了使用基因療法成功治療β-地中海貧血癥的研究，把基因療法的應(yīng)用范圍進(jìn)一步擴(kuò)大。
由于對(duì)病毒和人體免疫系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)不夠深入，基因療法在歷史上曾釀成慘劇，其發(fā)展也因而在多年間徘徊不前。但隨著基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，更安全和更有效的病毒工具被不斷開發(fā)出來(lái)，基因治療也迎來(lái)飛速的發(fā)展。在可預(yù)見的未來(lái)，基因治療將從“新療法”變成標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一，成為醫(yī)學(xué)的新范式。
作者簡(jiǎn)介
王承志，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)博士，先后在國(guó)內(nèi)外多個(gè)研究機(jī)構(gòu)做醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)研究。研究范圍包括腫瘤學(xué)、微生物與免疫學(xué)、基因組學(xué)和生物化學(xué)。業(yè)余致力于科普創(chuàng)作。目前從事藥物開發(fā)與臨床試驗(yàn)方向的工作。
參考文獻(xiàn)：
1. Pascual-Pasto G, Bazan-PeregrinoeM, Olaciregui NG et al. Therapeutic targeting of the RB1 pathway inretinoblastoma with the oncolytic adenovirus VCN-01, Sci. Transl. Med. 11,eaat9321 (2019)
2. Martínez-Vélez N, Xipell E,Vera B, et al. The oncolytic adenovirus VCN-01 as therapeutic approach againstpediatric osteosarcoma[J]. Clinical Cancer Research, 2016, 22(9): 2217-2225.
3. Johnson D B, Puzanov I, KelleyM C. Talimogene laherparepvec (T-VEC) for the treatment of advancedmelanoma[J]. Immunotherapy, 2015, 7(6): 611-619.
4. Pol J G, Lévesque S, Workenhe ST, et al. Trial Watch: oncolytic viro-immunotherapy of hematologic and solidtumors[J]. OncoImmunology, 2018, 7(12): e1503032.
5. Maeder M L, Stefanidakis M,Wilson C J, et al. Development of a gene-editing approach to restore visionloss in Leber congenital amaurosis type 10[J]. Nature Medicine, 2019: 1.
6. Thompson A A, Walters M C,Kwiatkowski J, et al. Gene therapy in patients with transfusion-dependentβ-thalassemia[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(16): 1479-1493.
制版編輯 | 皮皮魚
