華人學(xué)者發(fā)現(xiàn)治療白血病的全新靶點(diǎn) | 前沿
?研究者發(fā)現(xiàn)了治療白血病的新靶點(diǎn)，并詳細(xì)揭示其作用機(jī)理，圖片截自Nature
撰文 | 葉水送
責(zé)編 | 陳曉雪
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癌癥被稱為“眾病之王”，每年全球有近千萬人死于癌癥。腫瘤免疫療法的出現(xiàn)為癌癥治療帶來一絲亮光，基于免疫檢查點(diǎn)CTLA-4和PD-1/PD-L1已有數(shù)款重磅藥物出現(xiàn)，它們顛覆了傳統(tǒng)靶向藥物基于單個(gè)靶點(diǎn)對(duì)腫瘤的治療，通過調(diào)節(jié)自身免疫系統(tǒng)，讓免疫細(xì)胞主動(dòng)殺傷癌細(xì)胞，不僅有更為廣泛的適應(yīng)癥，同時(shí)與化療藥物相比也減少了副作用。2018年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，也由此授予了兩位腫瘤免疫領(lǐng)域的先驅(qū)。
但現(xiàn)有的免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)血液腫瘤，如白血病的治療效果不佳。白血病是一類惡性血液腫瘤的總稱，其中急性白血病可分為急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML）兩大類。急性髓系白血病是成年人中最為常見的急性白血病，其主要特征是癌變細(xì)胞在骨髓中異常擴(kuò)增。2016年，全球約有10萬名患者被診斷出患有急性髓系白血病。該病患者的5年生存率僅為27%左右，這意味著對(duì)于急性髓系白血病的治療，急需新的更為有效的手段。
最近，美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心華人學(xué)者張成城團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了治療急性髓系白血病的一個(gè)全新靶點(diǎn)LILRB4，并通過與德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心安志強(qiáng)、張凝艷教授實(shí)驗(yàn)室，以及美國腫瘤免疫治療公司Immune-Onc Therapeutics合作，闡明了該靶點(diǎn)及其信號(hào)通路在急性髓系白血病發(fā)病過程中的作用機(jī)理（即引起免疫抑制以及腫瘤浸潤(rùn)）。相關(guān)論文于2018年10月17日在Nature雜志在線發(fā)表。
該論文從2016年5月投稿到正式發(fā)表，持續(xù)了2年多的時(shí)間。論文不僅鑒定了一個(gè)與單核急性髓系白血病相關(guān)的靶點(diǎn)——LILRB4，還反復(fù)驗(yàn)證了該靶點(diǎn)的作用機(jī)理，最后還證明通過抗體阻斷該靶點(diǎn)，可在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上抑制單核急性髓系白血病進(jìn)展。
LILRB4中文名為白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體B4（leukocyte immunoglobulin-like receptor B4），屬于白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體家族。為何研究者會(huì)將這個(gè)靶點(diǎn)與白血病關(guān)聯(lián)起來？
“我們一直對(duì)白血病尤其是急性髓系白血病很有興趣，五年前通過生物信息學(xué)方法在急性髓系白血病患者細(xì)胞表面尋找可攻擊的靶點(diǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了LILRB4與病人生存相關(guān)性最大?！?論文通訊作者之一張成城教授對(duì)《知識(shí)分子》表示。
?LILRB4表達(dá)量與患者生存率呈負(fù)相關(guān)（上），且在癌細(xì)胞中表達(dá)水平高于正常的單核細(xì)胞（下），圖片來自Nature
接下來，研究者對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行了一系列的研究。他們發(fā)現(xiàn)，LILRB4在單核急性髓系白血病細(xì)胞中的表達(dá)高于正常的單核細(xì)胞，且LILRB4能顯著抑制T細(xì)胞活性，增加患者的腫瘤負(fù)擔(dān)。
? 阻斷LILRB4靶點(diǎn)，可有效減少腫瘤發(fā)生（上），以及減少腫瘤細(xì)胞對(duì)體內(nèi)不同器官的侵入（下），圖片來自Nature
阻斷單核急性髓系白血病細(xì)胞的LILRB4是否可以減緩腫瘤發(fā)生？在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中答案是肯定的。研究者發(fā)現(xiàn)，通過抗體阻斷LILRB4靶點(diǎn)，可減少白血病細(xì)胞向骨髓、肝臟以及腦滲透，減緩人源化小鼠體重的下降，并延長(zhǎng)其壽命。由此可見，LILRB4對(duì)治療單核急性髓系白血病疾病來說是一個(gè)重要的靶點(diǎn)。
那么，LILRB4的作用機(jī)理是怎樣的？簡(jiǎn)單來說，LILRB4通過營(yíng)造免疫抑制的微環(huán)境，從而抑制T細(xì)胞活性，協(xié)助腫瘤細(xì)胞的入侵和增殖。通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)以及人源化的小鼠模型實(shí)驗(yàn)，研究者發(fā)現(xiàn)LILRB4表達(dá)呈陽性的單核急性髓系白血病細(xì)胞能顯著抑制T細(xì)胞增殖。
“急性髓系白血病患者預(yù)后極差。該項(xiàng)研究為我們闡明急性髓系白血病引起免疫抑制以及腫瘤浸潤(rùn)的生物機(jī)制提供了新思路?！睆埑沙钦f。他還認(rèn)為，“對(duì)免疫抑制微環(huán)境的調(diào)節(jié)，將是探索腫瘤治療新方法的下一個(gè)前沿領(lǐng)域”。
至于這項(xiàng)研究的下一步計(jì)劃，Immune-Onc Therapeutics公司聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO廖曉伶博士則表示，“目前針對(duì)LILRB4抗體的研發(fā)正在臨床前申請(qǐng)（pre-IND）階段，我們計(jì)劃明年在美國遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，將其推進(jìn)到臨床階段。”廖曉伶是這項(xiàng)研究的共同作者之一，此前一直擔(dān)任Genentech全球藥物開發(fā)的領(lǐng)導(dǎo)角色，擁有20余年的醫(yī)藥領(lǐng)域從業(yè)經(jīng)驗(yàn)。
這項(xiàng)研究主要由美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心和德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心領(lǐng)導(dǎo)，Immune-Onc Therapeutics公司參與合作并提供了部分科研資助。Immune-Onc Therapeutics位于美國加利福尼亞州帕羅奧圖市，今年初入選“2018年北美生物技術(shù)新銳20強(qiáng)”。
為更深入地了解LILRB4這一靶點(diǎn)在免疫微環(huán)境中的作用機(jī)制，以及該研究成果如何向臨床轉(zhuǎn)化，《知識(shí)分子》對(duì)張成城和廖曉伶做了進(jìn)一步的訪談。
《知識(shí)分子》：你們是如何發(fā)現(xiàn)這個(gè)靶點(diǎn)的？
張成城：我們一直對(duì)白血病尤其是急性髓系白血病（AML）很感興趣。大概在五年前，也就是2013年左右，我們開始通過生物信息學(xué)方法，在AML患者癌細(xì)胞表面尋找可攻擊的靶點(diǎn)，這樣我們就可以用抗體或CAR-T等方法來進(jìn)行精準(zhǔn)治療。于是我們就對(duì)所有已知的細(xì)胞表面共抑制和共刺激因子進(jìn)行了研究，找出它們跟白血病患者生存的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LILRB4與病人生存相關(guān)性最大——具體來說當(dāng)它的表達(dá)量越高，病人就死亡得越快。通過進(jìn)一步的探索，我們發(fā)現(xiàn)這個(gè)分子很值得研究，它能專一地在其中一種急性髓系白血病細(xì)胞表面表達(dá)，這就是單核AML。
《知識(shí)分子》：LILRB4這個(gè)靶點(diǎn)對(duì)治療AML有哪些優(yōu)勢(shì)？
張成城：有三個(gè)優(yōu)勢(shì)。
1）LILRB4專一表達(dá)在單核AML細(xì)胞表面，是迄今發(fā)現(xiàn)的最好的單核AML細(xì)胞表面生物標(biāo)志物。它也在正常的單核系細(xì)胞上面表達(dá)，但表達(dá)水平較腫瘤細(xì)胞低。除此之外，它基本不在其它細(xì)胞，尤其是干細(xì)胞和前體細(xì)胞（progenitors）上表達(dá)，所以這個(gè)靶標(biāo)便于對(duì)腫瘤進(jìn)行特異性攻擊而且副作用可能很?。?/p>
2）LILRB4是免疫檢查點(diǎn)蛋白，現(xiàn)有的單一PD-1/PD-L1或CTLA-4免疫療法對(duì)白血病效果不佳。LILRB4有可能是對(duì)單核AML更特異有效的免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)；
3）單核AML細(xì)胞依賴LILRB4進(jìn)入各種組織器官。攻擊這個(gè)靶標(biāo)一方面可把腫瘤細(xì)胞驅(qū)趕到外周血液中便于消滅，另一方面可抑制腫瘤對(duì)其它器官的浸潤(rùn)。由于腫瘤對(duì)LILRB4有功能上的依賴，攻擊這個(gè)靶標(biāo)時(shí)腫瘤細(xì)胞也不易下調(diào)靶標(biāo)而導(dǎo)致對(duì)藥物的耐受。
總之，其優(yōu)勢(shì)在于：專一性，便于對(duì)單核AML實(shí)施免疫療法和靶向療法的雙重打擊。
《知識(shí)分子》：同其它治療急性髓系白血病的手段相比，該方法有何特點(diǎn)？
張成城：其實(shí)急性髓系白血病是很多種不同的血液腫瘤的合稱。中國科學(xué)家對(duì)腫瘤治療的最大貢獻(xiàn)之一就是治療了其中一類AML： 急性早幼粒細(xì)胞白血病。這就是王振義、陳竺和張亭棟創(chuàng)造性地使用全反式維甲酸和砒霜治療白血病的故事。那么，對(duì)于其它類型AML的標(biāo)準(zhǔn)療法只有化療和干細(xì)胞移植，它們都用了四十年。從2017到2018年，幾種新的治療方法得到了批準(zhǔn)，包括針對(duì)IDH1、IDH2和FLT3靶點(diǎn)的抑制劑，脂質(zhì)體膠囊的化療藥物以及抗CD33的藥物復(fù)合體，但這些療法要么是針對(duì)某類復(fù)發(fā)或難治性AML患者，要么有顯著的毒性。我們攻擊LILRB4這個(gè)靶點(diǎn)，其特點(diǎn)在于：專注于治療約占～30%的單核AML，具有專一性和可能很小的副作用，以及將免疫療法和靶向療法合二為一。
《知識(shí)分子》：你們后面將如何推進(jìn)該研究向臨床轉(zhuǎn)化？
廖曉伶：我們現(xiàn)在針對(duì)多個(gè)創(chuàng)新靶點(diǎn)開發(fā)生物藥。其中領(lǐng)先的產(chǎn)品正是針對(duì)LILRB4免疫抑制通路的抗體，它主攻的適應(yīng)癥是急性髓系白血病（AML），但未來也有望擴(kuò)展到其它癌癥領(lǐng)域。目前，這款抗體正在pre-IND階段，我們計(jì)劃明年在美國遞交人體臨床試驗(yàn)（IND）申請(qǐng)，將其推進(jìn)到臨床階段。
《知識(shí)分子》：在這項(xiàng)研究中，Immune-Onc是如何跟美國德克薩斯大學(xué)合作的？
廖曉伶：這一研究團(tuán)隊(duì)中的多名專家及其所屬德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心與德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心和Immune-Onc Therapeutics達(dá)成了多年、多方位的合作協(xié)議。這項(xiàng)開拓性的研究是我們共同努力結(jié)出的碩果，也是我們多年精誠合作的一個(gè)重要的里程碑。本文的兩名通訊作者張成城教授和安志強(qiáng)教授也都是Immune-Onc Therapeutics科學(xué)顧問委員會(huì)的成員。Immune-Onc公司擁有針對(duì)包括LILRB4在內(nèi)的多種新靶點(diǎn)的在研新藥的全球獨(dú)家授權(quán)。我們對(duì)這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)感到自豪，也為能夠?qū)⑿碌拿庖忒煼ㄍ七M(jìn)至臨床階段，造福患者感到振奮。
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