杏仁核：大腦的“恐懼中心”
? 基本情緒 包 括 快樂、 憤 怒、 恐懼和悲哀?？鞓放c需要 得到滿足有關(guān)，憤怒與受到不應(yīng)有的阻撓有關(guān)，恐懼與失去支持和保障有關(guān)，悲哀與失去所需要的對象有關(guān)。
摘要：
高等動物和人的基本情緒包括快樂、憤怒、恐懼和悲哀，大腦中由海馬、穹窿、扣帶回、海馬回、隔區(qū)、杏仁核等構(gòu)成的邊緣系統(tǒng)，對情緒和記憶起很大作用。其中，杏仁核在恐懼情緒的控制中起著極其重要的作用，也與一系列精神疾病有關(guān)，包括焦慮癥、阿爾茨海默癥、自閉癥等。杏仁核的研究有望為治療這些與恐懼情緒失調(diào)有關(guān)的病癥提供新方法和新思路。
撰文 | 楊揚（中科院神經(jīng)科學(xué)研究所）
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與很多其他科學(xué)發(fā)現(xiàn)一樣，杏仁核的發(fā)現(xiàn)也是一個意外[1]。
1930年代，美國芝加哥大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家克呂弗（H.Klüver）和布西（P.Bucy）在研究致幻劑麥司卡林（mescaline）的功能時，手術(shù)切除了一只獼猴的雙側(cè)顳葉。接下來發(fā)生的事情讓他們目瞪口呆，把原本想研究的致幻劑徹底拋到了腦后。他們發(fā)現(xiàn)，顳葉切除手術(shù)大大改變了獼猴的行為習(xí)慣。通常情況下，獼猴與人類一樣，對蛇這種危險的動物有著天生的懼怕。然而，當切除了雙側(cè)顳葉的獼猴看見蛇的時候，它不但絲毫沒有表現(xiàn)出害怕，反而抓起蛇就往嘴里送，似乎在好奇這是個什么東西。而且不僅僅是不再怕蛇，這些切除了雙側(cè)顳葉的獼猴成了無所畏懼的動物：他們不再害怕人類，見到陌生人后不是躲在角落縮成一團，而是像對待一個普通玩具一樣又抓又摸。正常獼猴在遇到以前曾經(jīng)欺負過自己的強壯獼猴時，都會避之唯恐不及，然而這些獼猴碰見這些揍過自己的同類，居然會若無其事地主動迎上前去。
視覺測試表明，這些猴并沒有失明，也沒有喪失辨別物體的能力。它們?nèi)匀徽J識食物，認識同類，認識“熟人”；但他們卻似乎再也感覺不到危險的臨近，對什么都不再害怕。于是，克呂弗和布西用了一個新詞來描述他們：“精神失明（psychicblindness）”。這是科學(xué)家第一次觀察到“恐懼缺失”現(xiàn)象。在動物能夠感知到的情緒中，“恐懼”可以說是至關(guān)重要的一種情緒。與直接關(guān)乎生死存亡的“恐懼”相比，我們常說的“喜怒哀樂”都可以算奢侈品。
這是科學(xué)家第一次觀察到“恐懼缺失”現(xiàn)象。在動物能夠感知到的情緒中，“恐懼”可以說是至關(guān)重要的一種情緒。與直接關(guān)乎生死存亡的“恐懼”相比，我們常說的“喜怒哀樂”都可以算奢侈品。不喜不悲的生命或許會缺少色彩，而不知恐懼的后果往往是死亡。羊群對獵豹、獅子、老虎的恐懼，讓它們知道要在危險來臨時拼命奔跑；而對森林之王老虎來說，懸崖、山火、獵人，也都會讓它感到恐懼，從而自覺退避三舍。恐懼讓動物得以趨利避害，以獲得生物最基本的權(quán)利：生存。在克呂弗和布西的實驗中失去了顳葉的獼猴，幾乎可以肯定，在自然界中是活不久的。
但是，顳葉的范圍很大，包含了很多大腦皮層區(qū)域和核團。那么，究竟是顳葉中哪個部分真正控制了我們的恐懼情緒呢？
? 大腦縱剖面和杏仁核的位置大腦覆蓋于丘腦、腦干和小腦之 上；其中海馬、穹窿、扣帶回、海馬回、隔區(qū)、杏仁核等，構(gòu)成邊緣系統(tǒng)，對情緒及記憶起很大作用。海馬與學(xué)習(xí)和 記憶有關(guān)，隔區(qū)與欣快感受有關(guān)，杏仁核與警覺和攻擊行為有關(guān)。
1956年，韋斯克蘭茨（L.Weiskrantz）發(fā)現(xiàn)[2]，控制恐懼情緒的是顳葉中形如杏仁狀的核團，左右側(cè)半腦各一個。杏仁核的英文名amygdala，即來自于希臘語的“杏仁（?μυγδαλ?）”。韋斯克蘭茨發(fā)現(xiàn)，只要切除獼猴大腦雙側(cè)的杏仁核，不必損毀整個顳葉，就可以重復(fù)出克呂弗和布西的“精神失明”癥狀。隨著杏仁核研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)，杏仁核在下至爬行動物，上至人類的大腦中都存在，而且都行使著“恐懼中心”的功能。在漫長的進化過程中，杏仁核出現(xiàn)后就再也沒有消失。它在動物生存中的重要性，由此可見一斑?！盁o所畏懼”的人缺少了杏仁核的獼猴“精神失明”了，那么假如人類沒有杏仁核又會怎樣呢？
科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，居然真的有這樣的人[3]。有一位SM女士（為保證個人隱私，以其姓名縮寫代之），由于患有一種極其罕見的基因疾病——類脂質(zhì)蛋白沉積癥（又稱Urbach-Wiethe?。?/span>，她的雙側(cè)杏仁核由于病變而萎縮，到她成年時，雙側(cè)杏仁核徹底消失。SM女士膽子比一般人大，但她是不是真的無所畏懼呢？
研究人員為“嚇唬”這位什么都不怕的女士費盡了心機。他們先帶她去寵物店，不是一般的寵物店，而是專門出售蛇、蝎子的獵奇寵物店——然而SM女士很開心地與這些毒蟲玩了起來。玩到興起她甚至主動要求去抓一條劇毒蛇，嚇得研究人員連忙制止。用可怕的動物嚇住SM女士的嘗試就此宣告失敗。接下來，再把SM女士帶到位于肯塔基州的美國最著名的鬼屋——韋弗利山療養(yǎng)院。每年萬圣節(jié)，這個早已被廢棄的療養(yǎng)院都會布置成鬼屋，場景可怖，還到處游走著扮成鬼怪惡魔的人。科學(xué)家讓SM女士和5位同齡女性一起進入鬼屋，這樣可以比較她們的恐懼程度。他們再次失望了：SM女士一直帶頭走在前面，還不時招呼被嚇得夠嗆的同伴們“快來快來”。至于對不時竄出來嚇唬人的“惡魔”們，她是一點也不害怕。更令人無語的是，SM女士因為好奇而去摸了一位路過的“惡魔”，把這位“惡魔”給嚇壞了。于是，鬼屋嘗試也宣告失敗。
研究人員最后祭出了幾乎無往而不利的殺手锏——恐怖電影。包含恐怖情節(jié)、音效、畫面的恐怖電影所營造出的恐怖氣氛，是毒蛇和鬼屋都無法比擬的。在以往的研究中，膽子再大的人也無法對恐怖電影無動于衷，會不由自主地心跳加速、手心出汗、血壓升高。然而SM女士不在此列。她淡定地看完了10部恐怖電影的片段，然后問旁邊快被嚇哭的科學(xué)家：我在哪里能租到這些碟？——就這樣，科學(xué)家嚇唬SM的最后嘗試也失敗了。
除了感受不到恐懼，SM女士其他的情緒都與常人無異；非要說有什么不同的話，她比大部分人要更樂觀，抗壓能力也更強。即使經(jīng)歷過很多很可怕的遭遇，包括被人用槍和用刀指著、多次接到死亡威脅、險些在家庭暴力中喪生，她也沒有任何創(chuàng)傷后遺癥。她樂觀、友善、富有同情心，是三個健康孩子的母親。是不是聽起來很不錯？也許會有人想，看來沒有杏仁核也挺好的。
并不是！SM女士有過如此多命懸一線的可怕經(jīng)歷，固然與她出身在不太好的環(huán)境中有一定關(guān)系；但不可否認的是，不懂得害怕和規(guī)避危險，是她命途多舛的重要原因。想象一下，大部分人在治安很差的地方行走時，一定會盡量加快腳步并注意周圍；而對SM來說，治安黑洞和警察局門口是一樣安全的。即使有可疑的腳步聲，她也不會感到害怕。在面對被激怒、手里拿著武器的人時，正常人一定會表現(xiàn)出順從和躲避；但在SM女士眼里，這些人和其他人并沒有什么兩樣。
幸運的是，SM女士生活在文明世界。所以，盡管經(jīng)歷了諸多危險，她還是生存了下來。與SM女士一樣，沒有雙側(cè)杏仁核的人，全世界至今只報道了不到10例。我們必須感謝SM女士，因為正是她配合做的這一系列研究，幫助我們了解了杏仁核在人類大腦中起的作用。
杏仁核與精神疾病
杏仁核的缺失是非常罕見的，然而與杏仁核異常有關(guān)的病癥卻很常見。杏仁核是控制情緒的邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，因此與很多的情緒異常，特別是恐懼情緒異常的精神系統(tǒng)疾病有關(guān)，包括阿爾茨海默癥、自閉癥、焦慮癥等[4]。阿爾茨海默癥在阿爾茨海默癥患者中，杏仁核和海馬同為最早開始形成“斑塊”、神經(jīng)元死亡并萎縮的區(qū)域。因此，患者在發(fā)病早期的癥狀往往是迷失方向（海馬區(qū)功能下降）和性格變化（杏仁核功能異常）。80%的早期阿爾茨海默癥患者都會表現(xiàn)出各種情緒異常，包括焦慮、狂躁、易怒等。這些癥狀早于記憶障礙的出現(xiàn)，往往可用于阿爾茨海默癥的診斷。
自閉癥正常人對他人情緒的讀取，主要依靠觀察對方的雙眼。而自閉癥患者通常難以解讀他人用眼睛傳遞的情緒。在對杏仁核缺失的SM女士的研究中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，SM也難以通過觀察雙眼判斷對方的情緒。由于這個一致性，2000年，巴倫-科恩（S.Baron-Cohen）等提出了“自閉癥的杏仁核假說”[5]。
他們認為自閉癥患者感知其他個體情緒的能力異常，他們稱為“社會智能（socialintelligence）”異常，而杏仁核等腦區(qū)組成的邊緣神經(jīng)系統(tǒng)恰恰掌管著“社會智能”。因此，他們認為自閉癥是由杏仁核功能異常所導(dǎo)致的。然而，由于自閉癥的癥狀并不局限于“社會智能”的下降或缺失，2013年，扎薩莉亞（T.Zalla）等對這一假說進行了修正[6]。他們認為，除了杏仁核本身的活動性異?？稍斐缮鐣悄芟陆抵?，杏仁核異常還可能損害大腦中通過杏仁核互聯(lián)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，從而引起其他相關(guān)癥狀，如記憶力難以集
中、溝通交流障礙等。
焦慮癥有統(tǒng)計表明，三分之一的人在人生的某一階段都會受到焦慮癥的困擾。這是一個非常可怕的數(shù)字。焦慮癥可分為兩大類：一類是泛焦慮癥，即長時間（6個月以上）無時無刻不處于焦慮狀態(tài)，癥狀有煩躁、易怒、睡眠障礙、易疲勞，嚴重影響患者的工作和生活。泛焦慮癥患者在面對與情緒有關(guān)的刺激和普通刺激時，都會表現(xiàn)出杏仁核的過度激活，且杏仁核的激活程度與病癥的嚴重程度正相關(guān)。另一類則與特定的刺激信號有關(guān)，包括社交恐懼癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、廣場恐懼癥等。其中與杏仁核“恐懼中心”功能聯(lián)系最緊密、研究最多的是創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（post-traumaticstressdisorder，PTSD）。
創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的病因與癥狀
創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙是患者在經(jīng)歷或目睹過一些極端痛苦的創(chuàng)傷經(jīng)歷后，產(chǎn)生與該經(jīng)歷相關(guān)的恐懼情緒失調(diào)。其癥狀主要有三類：再體驗、回避和過度反應(yīng)[7]。再體驗通常表現(xiàn)為場景閃回、噩夢、反復(fù)陷入創(chuàng)傷回憶。從戰(zhàn)場上歸來的戰(zhàn)士很多都不愿意看戰(zhàn)爭電影，因為這些虛擬的場景會喚起他們對戰(zhàn)場的可怕回憶。在退伍戰(zhàn)士中，由于噩夢而造成嚴重失眠的也比比皆是?；乇馨ㄌ颖芘c創(chuàng)傷經(jīng)歷有關(guān)的活動，如車禍幸存者不敢再乘坐汽車，打球受傷后不愿意再踏上球場。這些癥狀會改變?nèi)藗兊纳钴壽E，尤其對因運動受傷的職業(yè)運動員，這往往是對他們職業(yè)生涯的毀滅性打擊。過度反應(yīng)的癥狀包括易受驚嚇、緊張、失眠、易怒，?？蓪?dǎo)致患者性格改變，從而影響患者與親友的正常生活。
在汶川地震后，受災(zāi)中心區(qū)域居民的PTSD發(fā)病率在70%以上。除受災(zāi)群眾外，很多參加救援的志愿者也由于耳聞目睹現(xiàn)場的慘狀而患上PTSD。在地震19個月后的調(diào)查中，仍有54.6%參加調(diào)查的重慶志愿者有明顯的PTSD癥狀。
PTSD患者在面對恐懼刺激時，杏仁核表現(xiàn)出過度激活，而且，杏仁核的激活程度不僅與PTSD的嚴重程度正相關(guān)，還與PTSD患者的治療難度正相關(guān)。目前PTSD的治療主要使用認知行為療法（cognitivebehavioraltherapy，CBT），輔以抗焦慮、抗抑郁藥物治療。杏仁核激活越強的患者，對CBT治療的反應(yīng)越弱。
動物模型的研究
目前使用的行為和藥物療法可緩解PTSD的癥狀，但治療的長期效果不佳。科學(xué)家試圖通過建立PTSD的動物模型對此病癥的機理進行深入研究，從而尋找更有效的治療PTSD的方法。最常見的用于研究PTSD的動物行為范式是條件恐懼（fearconditioning）?！皸l件恐懼”與“條件反射”有相似之處。在著名的“條件反射”實驗中，巴甫洛夫先給狗聽鈴聲，然后喂食，重復(fù)多次以后，即使只給狗聽鈴聲而不喂食，狗也會分泌唾液。類似地，在“條件恐懼”訓(xùn)練中，先給小鼠聽一個聲音，然后對它進行電擊，重復(fù)若干次后，即使只給聲音而不電擊，小鼠也會表現(xiàn)出恐懼反應(yīng)。因為在訓(xùn)練之后，小鼠學(xué)會了把聲音與電擊關(guān)聯(lián)起來，也就是產(chǎn)生了聲音與電擊關(guān)聯(lián)的記憶。與PTSD十分類似的是，小鼠不僅僅會懼怕訓(xùn)練過的特定聲音，而且對與其相近的聲音也會有恐懼反應(yīng)，這被稱為恐懼反應(yīng)的泛化，提示條件恐懼行為范式可以一定程度上模擬人類的PTSD。
? 聽覺恐懼學(xué)習(xí) 小鼠聽到聲音然后被電擊，訓(xùn)練之后將聲音與電擊關(guān)聯(lián) 起來，再次聽到聲音時會表現(xiàn)出靜止不動的恐懼反應(yīng)。
條件恐懼與杏仁核密切相關(guān)。無論是在學(xué)習(xí)過程中，記憶鞏固過程中，還是在記憶提取時，損毀或抑制杏仁核活動都可大大降低小鼠的恐懼反應(yīng)。因此，杏仁核在條件恐懼中起著無可替代的核心作用。以往的研究發(fā)現(xiàn)，聽覺條件恐懼中信息的流向是：從大腦的聽覺感覺區(qū)，包括聽覺丘腦和聽覺皮層，通往杏仁核的主要輸入亞區(qū)側(cè)杏仁核（lateralamygdala），在側(cè)杏仁核與來自體感皮層的電擊信息整合，整合后的信息依次通往基底杏仁核（basolateralamygdala）、中央杏仁核（centralamygdala），再到下游中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（Periaqueductalgray）等直接控制運動、血壓、肌力的腦干區(qū)域?？茖W(xué)家還發(fā)現(xiàn)，在恐懼學(xué)習(xí)過程中，從聽覺丘腦和聽覺皮層到側(cè)杏仁核的連接增強了。也就是說，給予同樣的聽覺刺激，在恐懼訓(xùn)練后，杏仁核的反應(yīng)增強了。這與在人類PTSD患者中觀察到的針對恐懼刺激的杏仁核過度激活的結(jié)果一致。在小鼠中抑制杏仁核活動可以降低恐懼反應(yīng)，那么如果能選擇性地降低PTSD患者的杏仁核活動，是否也可以緩解PTSD的癥狀呢？
答案也許是肯定的。在多個臨床試驗中，人們發(fā)現(xiàn)，對前額皮層（prefrontalcortex）進行經(jīng)顱磁刺激（transcranialmagneticstimulation，TMS），可以緩解PTSD患者的癥狀。前額皮層對杏仁核有抑制作用，因此，這種治療之所以有效，可能是因為激活前額皮層抑制了杏仁核的活性，從而減輕了患者的癥狀。
一條全新的神經(jīng)通路
以往的研究表明，PTSD患者在看到與創(chuàng)傷經(jīng)歷有關(guān)的畫面時，杏仁核的過度激活可增強視覺皮層的反應(yīng)。那么，杏仁核是如何反過來影響感覺皮層的呢？
我們最近的研究發(fā)現(xiàn)[8]，在小鼠中，通常被認為是杏仁核主要輸入亞區(qū)的側(cè)杏仁核，會直接投射回大腦的初級感覺皮層——聽覺皮層。在以往的聽覺恐懼學(xué)習(xí)相關(guān)研究中，人們關(guān)注的主要是聽覺皮層/聽覺丘腦—側(cè)杏仁核通路，而從杏仁核到聽覺皮層的反饋通路從未被報道過。我們使用病毒示蹤技術(shù)和免疫電鏡技術(shù)確認了這一反饋通路的存在。并且，運用化學(xué)遺傳和光遺傳技術(shù)發(fā)現(xiàn)，降低小鼠對特定聲音的恐懼反應(yīng)不需要像以往那樣抑制整個杏仁核，而只需要選擇性抑制此通路的神經(jīng)活動即可。當這一通路被抑制時，小鼠表現(xiàn)得不再害怕曾與電擊同時出現(xiàn)的聲音。
進一步的研究發(fā)現(xiàn)，恐懼學(xué)習(xí)可特異性地增強杏仁核—聽皮層通路。這意味著，PTSD患者看到可怕畫面時視覺皮層反應(yīng)的增強可能基于類似原理。以前的解剖學(xué)研究表明，在人類的近親——獼猴中，確實存在杏仁核—視覺皮層通路，這提示人類也可能有著類似的神經(jīng)環(huán)路，且其作用是選擇性地增強對可怕視覺信息的反應(yīng)。當杏仁核活動異常（過度激活）時，就會造成對有關(guān)甚至無關(guān)信息的過度反應(yīng)，即PTSD。
在小鼠中，我們只觀察到杏仁核—聽覺皮層和杏仁核—嗅覺皮層通路?？紤]到小鼠所處的環(huán)境（小鼠是夜行性動物，視覺很差），相對于視覺，它們的生存更依賴于嗅覺和聽覺：黑暗的環(huán)境使它們無法看到天敵，但對天敵的氣味或腳步聲的敏感可以幫助它們快速做出反應(yīng)，逃離危險。而獼猴和人都是非常依賴視覺的動物，所接收到的信息主要來自視覺。因此，對人類及其他靈長類動物來說，對生存最重要的感覺是視覺。杏仁核在不同物種中對不同感覺皮層的反
饋投射，也反映了在進化過程中，各物種對不同感覺信息的依賴程度。我們在小鼠中發(fā)現(xiàn)的杏仁核—聽覺皮層這一新通路在恐懼記憶提取中的功能，提示了人類中類似通路的功能，也為治療PTSD增加了一個新的思路。
目前，與杏仁核有關(guān)的精神疾病的治療主要依靠行為治療與藥物治療相結(jié)合。然而，行為治療的效果因人而異，尤其對重度患者收效甚微。藥物治療往往缺少針對性，對整個大腦甚至全身起效，常伴隨著嚴杏仁核作為“恐懼中心”，也將是新療法的重要靶點之一。
本文原載上?！犊茖W(xué)》雜志，2016年11月（68卷6期），《知識分子》經(jīng)雜志社許可刊載。
參考文獻
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