大腦如何控制我們的體溫調(diào)節(jié)？
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撰文 | 趙政東（上海科技大學(xué)博士研究生、《知識分子》編譯小組）
責(zé)編 | 陳曉雪
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發(fā)燒，一般是指由于身體內(nèi)部原因?qū)е麦w溫高于正常水平的現(xiàn)象。發(fā)燒時(shí)，機(jī)體并沒有受到熱環(huán)境的刺激，為什么體溫還會異常升高呢？以病原體引起的發(fā)燒為例，細(xì)菌或病毒的入侵通常會釋放內(nèi)毒素，誘發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，同時(shí)出現(xiàn)強(qiáng)烈的產(chǎn)熱，進(jìn)而導(dǎo)致體溫的異常升高。在這一過程中，中樞系統(tǒng)是最重要的控制中心。那么，中樞系統(tǒng)是如何控制我們的體溫呢？
最近的一系列研究表明，下丘腦對體溫的調(diào)節(jié)有重要作用，尤其是前部的視前區(qū)和后部的背內(nèi)側(cè)下丘腦，分別負(fù)責(zé)應(yīng)對熱和冷的環(huán)境。這些研究中還鑒定了TRPM2、BDNF等參與體溫調(diào)節(jié)的分子，系統(tǒng)推進(jìn)了對身體溫度調(diào)節(jié)的認(rèn)識。
下丘腦是體溫調(diào)節(jié)的中樞
大腦是如何在我們“不知不覺”中幫助我們對抗外界溫度的劇烈變化呢？早在19、20世紀(jì)，人們就認(rèn)識到下丘腦是體溫調(diào)節(jié)的中樞，但是由于其位于大腦深處，人們以前很難對這些腦區(qū)進(jìn)行精準(zhǔn)的操作，最重要的實(shí)驗(yàn)證據(jù)是一些腦區(qū)損毀的實(shí)驗(yàn)。簡單來說，就是將電極（electrode）插入特定腦區(qū)，然后通入較強(qiáng)的電流（如3~5毫安，持續(xù)5秒）(1, 2)，將特定的腦區(qū)損毀后，觀察實(shí)驗(yàn)動物的體溫變化和對冷熱環(huán)境溫度變化的反應(yīng)。后來，人們還通過大腦局部給藥的方法，研究下丘腦在體溫調(diào)節(jié)中的作用。
?圖1. 參與體溫調(diào)節(jié)的一些大腦核團(tuán)，圖中可見視前區(qū)，背內(nèi)側(cè)下丘腦等。圖片改自：http://www.proprofs.com/flashcards/memorizeshow.php?title=3008-dampney-cv-regulation-and-stress-15
毫無疑問，傳統(tǒng)的一些操作方法簡單粗暴，由于人們對大部分腦區(qū)的功能尚無全面的認(rèn)識，直接損毀會對實(shí)驗(yàn)動物有意想不到的副作用?，F(xiàn)代神經(jīng)科技的發(fā)展，讓我們可以利用光遺傳技術(shù)（Optogenetics，見知識分子光遺傳學(xué)技術(shù)的文章）精準(zhǔn)激活下丘腦的神經(jīng)元，直接觀察實(shí)驗(yàn)小鼠體溫的變化；還可以利用光纖記錄法（fiber photometry）等，將小鼠置于“冷室”或者“熱板”上，在小鼠自由活動的狀態(tài)下記錄下丘腦神經(jīng)元的活性。
“前熱后冷”的下丘腦
在下丘腦的前部，有一個(gè)叫視前區(qū)（Preoptic Area，POA）的位置，因位于視神經(jīng)的前方而得名（如圖1所示）。激活這個(gè)腦區(qū)的一部分神經(jīng)元，會使小鼠體溫出現(xiàn)非常明顯的下降，降低幅度可達(dá)6攝氏度。如圖2左側(cè)所示：紅色線代表激活視前區(qū)神經(jīng)元后，小鼠體溫的變化，黑色線表示對照組(3, 4)。此時(shí)的小鼠，會“趴”在地上，四肢伸展開來（圖2右側(cè)）且活躍程度也明顯降低，這正是小鼠在熱環(huán)境下的表現(xiàn)。也就是說，當(dāng)視前區(qū)的這部分神經(jīng)元被激活后，便相當(dāng)于“告訴”小鼠：有熱刺激來啦！小鼠就開始啟動自己的散熱程序，雖然真實(shí)的環(huán)境溫度并沒有變熱，但小鼠體溫已經(jīng)開始下降。
?上：激活視前區(qū)神經(jīng)元后，小鼠體溫明顯的下降（紅色），圖片：( Zhao Z-D, Yang Z-W, et al.，PNAS, 2017)；下：激活視前區(qū)神經(jīng)元后，小鼠會“趴”在地上，表現(xiàn)出“散熱”行為，攝/趙政東
研究者們還利用一種鈣離子指示蛋白，將其表達(dá)在小鼠大腦中，再利用光纖記錄的方法，可以在自由活動的小鼠中記錄特定神經(jīng)元的活性(5)，如圖3左所示。發(fā)現(xiàn)，將小鼠放在“冷室”中時(shí)，下丘腦的背內(nèi)側(cè)部分（Dorsomedial hypothalamic nucleus）的神經(jīng)元會明顯的激活(3)。如下圖3所示，C圖的紅線代表環(huán)境溫度從25℃降至12℃，E圖的綠線代表這一區(qū)域的神經(jīng)元活性在降溫的時(shí)候會明顯的上升。這表明下丘腦的背中側(cè)部分是響應(yīng)冷刺激的。也就是說下丘腦的這“一前一后”——視前區(qū)與背中內(nèi)側(cè)部分，分別響應(yīng)了熱和冷。有趣的是，研究者還發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)腦區(qū)存在著一定程度的拮抗作用，即視前區(qū)的一些神經(jīng)元被激活后，反而會抑制后面背中側(cè)下丘腦神經(jīng)元的活動(3)。
這一系列研究一方面可以幫助我們理解發(fā)燒、中暑等疾病的中樞機(jī)制；另一方面體溫是我們身體代謝的重要方面，從體溫這一視角出發(fā)，可以發(fā)展出針對肥胖等更加安全的干預(yù)手段（見王立銘的文章：“燃燒吧，棕色脂肪！”等）。
?圖3，左圖：利用光纖記錄的方法，在自由活動的小鼠中記錄特定神經(jīng)元的活性（圖片改編自：Resendez SL & Stuber GD，Neuropsychopharmacology, 2015；右圖（C、E）：下丘腦的背內(nèi)側(cè)部分的神經(jīng)元，在環(huán)境溫度降低時(shí)，會明顯的激活（圖片來自：Zhao Z-D, Yang Z-W, et al.，PNAS, 2017.）
大腦能感到自身的冷熱嗎？
2016年9月，德國海德堡大學(xué)的Song Kun等人(6)和英國倫敦國王學(xué)院的Chun-Hsiang Tan等人(7)分別在《科學(xué)》與《自然》發(fā)表論文，部分闡明了一個(gè)困擾生理學(xué)家們幾十年的問題：大腦能否感到大腦自身的冷熱？
在20世紀(jì)60年代的一個(gè)研究中，如圖4所示，研究人員將一個(gè)熱電極植入到狗的下丘腦中，發(fā)現(xiàn)緩慢冷卻下丘腦時(shí)，狗會出現(xiàn)血管收縮、顫抖、體溫升高等現(xiàn)象(8)。這表明大腦也能感知到大腦自身的冷熱變化，即大腦中可能存在內(nèi)在的溫度感受器！然而，幾十年過去了，人們對于大腦是否確實(shí)存在內(nèi)在的溫度感受器仍抱著巨大的疑問。
這兩項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)下丘腦視前區(qū)存在一類表達(dá)TRPM2（Transient receptor potential cation channel, subfamily M, member 2）基因的神經(jīng)元。TRPM2是一大類TRP蛋白家族的一員，而TRP蛋白家族在我們?nèi)祟惿砩侠锩嬗?8個(gè)成員，大部分成員會在皮膚等外周系統(tǒng)表達(dá)，它們是分子溫度傳感器，幫助我們感知外界的溫度變化，有的成員還能感受一些化學(xué)物質(zhì)(9)。例如，有一個(gè)成員TRPV1，它既可以感知熱，又可以被辣椒素激活，這樣我們吃辣的同時(shí)會感覺“熱”；還有一個(gè)成員TRPM8，它既可以感知冷，又可以被薄荷醇激活，所以我們吃薄荷的時(shí)候會感到“涼爽”。
不過，TRPM2卻很少表達(dá)在外周系統(tǒng)，而是表達(dá)在大腦中。研究者們激活大腦中表達(dá)TRPM2的神經(jīng)元后，小鼠會表現(xiàn)出明顯的散熱行為。而且，在小鼠發(fā)燒模型實(shí)驗(yàn)中，這些神經(jīng)元會為了緩解體溫的異常升高，提供了一種保護(hù)機(jī)制(6)。同時(shí)，TRPM2還是一種分子溫度傳感器，因此研究者們在下丘腦中發(fā)現(xiàn)的這一類TRPM2神經(jīng)元可能是人們一直努力尋找的大腦內(nèi)在溫度感受器，也就是說，可能找到了大腦感受自身冷熱的那個(gè)溫度感受器。
參考資料：
1. Weidler DJ, Earle A, Myers G, & Sieck GC (1974) Effect of hypothalamic lesions on temperature regulation in hibernating ground squirrels. Brain research 65(1):175-179.
2. Clark G, Magoun H, & Ranson S (1939) Hypothalamic regulation of body temperature. Journal of neurophysiology 2(1):61-80.
3. Zhao Z-D, et al. (2017) A hypothalamic circuit that controls body temperature. Proceedings of the National Academy of Sciences:201616255.
4. Tan CL, et al. (2016) Warm-Sensitive Neurons that Control Body Temperature. Cell 167(1):47-59 e15.
5. Resendez SL & Stuber GD (2015) In vivo calcium imaging to illuminate neurocircuit activity dynamics underlying naturalistic behavior. Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology 40(1):238.
6. Song K, et al. (2016) The TRPM2 channel is a hypothalamic heat sensor that limits fever and can drive hypothermia. Science 353(6306):1393-1398.
7. Tan CH & McNaughton PA (2016) The TRPM2 ion channel is required for sensitivity to warmth. Nature.
8. Hammel H, Hardy J, & Fusco M (1960) Thermoregulatory responses to hypothalamic cooling in unanesthetized dogs. American Journal of Physiology--Legacy Content 198(3):481-486.
9. Venkatachalam K & Montell C (2007) TRP channels. Annu Rev Biochem 76:387-417.
10. BioArt: 上科大沈偉組解析哺乳動物體溫調(diào)節(jié)的機(jī)理。
制版編輯：斯嘉麗丨
