奧密克戎多個(gè)突變從何而來(lái)？年輕血液里返老還童的秘密 | 巡山報(bào)告
撰文 | 王立銘
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你好，我是王立銘。2022年1月6日，第35期《巡山報(bào)告》又和你見(jiàn)面了。咱們的巡山報(bào)告也正式進(jìn)入了陪伴你的第四個(gè)年頭，祝所有巡山報(bào)告的讀者們新年好，愿你們2022年平安順?biāo)臁?/span>
在剛剛過(guò)去的一個(gè)月里，有這么幾個(gè)問(wèn)題，我認(rèn)為值得關(guān)注。
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首先來(lái)說(shuō)說(shuō)最近你一定很關(guān)注的新冠病毒奧密克戎（Omicron）變種。自2021年11月份這種毒株首次在南非被報(bào)道以來(lái)，它已經(jīng)快速超越在2021年所向披靡的德?tīng)査?/span>（Delta）變種，成為世界許多國(guó)家（包括南非、英國(guó)、印度、澳大利亞、日本等國(guó)）最流行的新冠毒株。
目前，關(guān)于這種新病毒變種的具體傳播力以及毒性變化，仍存在不少模糊難解甚至是自相矛盾的地方，這里我們暫且就不下什么結(jié)論了。也許我們可以做個(gè)粗糙的假設(shè)，即便奧密克戎的致病性和原始傳播力可能弱于德?tīng)査?，但因?yàn)閵W密克戎毒株突破免疫保護(hù)的能力非常強(qiáng)，顯著得強(qiáng)于德?tīng)査局辍还苁羌韧鹿诟腥咎峁┑拿庖弑Ｗo(hù)，還是現(xiàn)有各種疫苗提供的免疫保護(hù) [1-5]。這就導(dǎo)致：全人類在過(guò)去一年里辛辛苦苦用近百億支疫苗構(gòu)建了針對(duì)新冠病毒的免疫防線，這道防線對(duì)于包括德?tīng)査趦?nèi)的各版本變種都是相當(dāng)有效的，但在奧密克戎面前，這道防線又重新變得搖搖欲墜，隨時(shí)有崩塌的風(fēng)險(xiǎn)。
換句話說(shuō)，奧密克戎毒株最顯著、也是最值得我們關(guān)心的特點(diǎn)，就是它驚人的免疫逃逸能力。這主要是由于奧密克戎毒株攜帶的大約50個(gè)基因位點(diǎn)突變，特別是刺突蛋白攜帶的32個(gè)突變——這是新冠病毒入侵人體細(xì)胞的關(guān)鍵部位，也是人體免疫系統(tǒng)識(shí)別和消滅新冠病毒的關(guān)鍵部位。
那么新問(wèn)題就來(lái)了：如此高密度的基因變異又是從何而來(lái)呢？
我們首先得承認(rèn)，新冠病毒持續(xù)出現(xiàn)新的基因變異、新的病毒變種，都是無(wú)可避免的事情。更有甚者，我們已經(jīng)知道目前所有的新冠疫苗都無(wú)法徹底阻斷病毒傳播，而只能顯著的降低病情的嚴(yán)重程度，這就是所謂泄露式疫苗（leaky vaccines）。這一點(diǎn)我們?cè)谶^(guò)去一年的巡山報(bào)告中也曾反復(fù)和你提及。對(duì)于疫苗接種者而言，泄露疫苗還是有很大的價(jià)值；但對(duì)于病毒來(lái)說(shuō)，這類疫苗接種反而會(huì)形成持續(xù)的選擇壓力，讓病毒進(jìn)化出能夠逃逸和抵抗疫苗保護(hù)作用的新變種。從這個(gè)角度說(shuō)，奧密克戎出現(xiàn)的出現(xiàn)有它的必然性。
但奧密克戎變種仍然有一些很奇怪的地方。一個(gè)特別讓人難以理解的地方是，2021年11月，奧密克戎變種首次在南非被發(fā)現(xiàn)時(shí)，就已經(jīng)攜帶大量基因變異，很多變異位點(diǎn)是前所未見(jiàn)的，在過(guò)去流行的各個(gè)版本的新冠變種上都不曾出現(xiàn)。有人甚至推測(cè)這個(gè)變種早在2020年初就已經(jīng)和其他毒株分道揚(yáng)鑣，獨(dú)自進(jìn)化了 [6]。
但即便如此，病毒變異也是要遵循進(jìn)化論的基本規(guī)律的，這么多變異不可能一夜之間突然出現(xiàn)，總要遵循隨機(jī)變異-自然選擇-適者生存-產(chǎn)生和積累更多變異的過(guò)程。按照這個(gè)規(guī)律，在過(guò)去1年多時(shí)間里，全世界科學(xué)家和醫(yī)生應(yīng)該持續(xù)發(fā)現(xiàn)一系列新的病毒變種，一步步看著奧密克戎發(fā)展到今天這個(gè)樣子才對(duì)，但奧密克戎變種似乎并不遵循該規(guī)律。
面對(duì)這個(gè)矛盾，科學(xué)家們給出了三個(gè)可能的猜測(cè)：第一，奧密克戎變種的祖先長(zhǎng)期在某些疫情防控不到位、基因測(cè)序沒(méi)有充分展開(kāi)的地區(qū)隱秘傳播，一直到2021年底才被病毒研究做得相當(dāng)不錯(cuò)的南非研究機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)。第二，奧密克戎毒株不是在人群中持續(xù)傳播和進(jìn)化的，而是在某個(gè)人體內(nèi)長(zhǎng)期傳播和進(jìn)化的。更具體來(lái)說(shuō)，可能是一個(gè)存在免疫缺陷的病人，比如艾滋病人，被新冠病毒感染后無(wú)法徹底清除病毒，新冠在他/她體內(nèi)持續(xù)存在了幾個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間，并在這段時(shí)間里持續(xù)變異和進(jìn)化，最終產(chǎn)生了奧密克戎變種。第三個(gè)解釋則是說(shuō)，奧密克戎變種根本不是在人類世界形成的，而是在某種動(dòng)物群體里傳播進(jìn)化而來(lái)，然后才重新回到人類當(dāng)中，這樣一來(lái)我們自然無(wú)法觀察到它的進(jìn)化過(guò)程 [7]。
更有意思的是，這三種可能性看起來(lái)都有一些間接證據(jù)支持。
第一個(gè)解釋和目前被疫情撕裂的世界局勢(shì)恰好能對(duì)應(yīng)。在非洲、中亞、南美的很多國(guó)家，基本的新冠核酸檢測(cè)能力都不具備，更不要說(shuō)對(duì)新冠樣本進(jìn)行基因組測(cè)序了，就算在那里出現(xiàn)了全新的病毒變種，只要沒(méi)充分外溢到有檢測(cè)能力的那些地區(qū)，人類壓根不會(huì)知道他們的存在。
第二個(gè)解釋的證據(jù)就更豐富一些。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，對(duì)于健康人來(lái)說(shuō)，新冠病毒從感染到被人體免疫系統(tǒng)徹底清除大概也就是一周到10天左右的時(shí)間，在這段時(shí)間內(nèi)病毒能夠積累的變異數(shù)量還是比較有限的。但是在少數(shù)情況下，如果感染者的自身免疫機(jī)能低下，比如是正在治療中的癌癥患者、器官移植者、自身免疫病患者和艾滋病患者等，那么他們身體的免疫系統(tǒng)可能無(wú)法徹底清除病毒，病毒就有可能在他們體內(nèi)長(zhǎng)期存在，從一個(gè)細(xì)胞擴(kuò)散到另一個(gè)細(xì)胞，從一個(gè)組織擴(kuò)散到另一個(gè)組織，在這個(gè)過(guò)程中持續(xù)的變異、選擇、進(jìn)化。
此外，科學(xué)家確實(shí)在有些免疫力低下的患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了長(zhǎng)期存在和持續(xù)變異的新冠病毒，而且這些病毒變體也或多或少帶有一些和奧密克戎類似的變異位點(diǎn) [8-10]。特別是，奧密克戎基因組序列里多了9個(gè)堿基的短片段，和人類基因組某個(gè)基因的序列是一樣的 [11]。有些研究者認(rèn)為，這個(gè)現(xiàn)象是因?yàn)閵W密克戎是在人體中進(jìn)化形成的，在傳播過(guò)程中順帶帶走了一小段人體自身的基因序列。不過(guò)，這個(gè)證據(jù)算不上很強(qiáng)，畢竟9堿基是一段非常短的序列，很難用來(lái)準(zhǔn)確地判斷變種的具體來(lái)源。
我們這期巡山報(bào)告會(huì)著重分析這第三個(gè)解釋：奧密克戎變種是不是來(lái)自動(dòng)物世界？
這個(gè)說(shuō)法乍聽(tīng)起來(lái)有點(diǎn)難以想象，但仔細(xì)分析起來(lái)也有很多合理的地方。而且請(qǐng)注意，如果這條路線被證實(shí)，那么人類對(duì)抗新冠的前景可能就會(huì)更加灰暗。
其實(shí)在過(guò)去兩年里，我們已經(jīng)知道人是能夠把新冠病毒傳播給不少種類的動(dòng)物的，包括家養(yǎng)的貓和狗，也包括動(dòng)物園里的老虎、獅子、猩猩等動(dòng)物 [12]。而反過(guò)來(lái)，也有證據(jù)證明，某些動(dòng)物比如水貂，也能夠重新把新冠病毒回傳給人 [13]。
那具體到奧密克戎，有沒(méi)有可能這種變體是在某種動(dòng)物群體里進(jìn)化出來(lái)，然后才在去年底重新回過(guò)頭來(lái)入侵人類呢？目前確實(shí)有一些證據(jù)支持這個(gè)可能性，這里我們?cè)敿?xì)討論討論。
2021年12月24日，中科院遺傳發(fā)育所錢文峰實(shí)驗(yàn)室的一項(xiàng)研究 [14] 發(fā)表于《遺傳學(xué)和基因組學(xué)雜志》，提示密克戎變種可能是在老鼠群體中進(jìn)化而來(lái)的。
研究基于這樣一個(gè)認(rèn)知：病毒基因組由4種堿基分子組成，在復(fù)制和變異過(guò)程中，每種堿基都有可能變成其他三種，這樣一共存在12種變異的方式。只要病毒變異積累的足夠多，可想而知這12種變異類型肯定都會(huì)出現(xiàn)。但在不同動(dòng)物中，病毒變異的這12種方式出現(xiàn)的頻率并不一樣，這種差異可能是因?yàn)椴煌锓N細(xì)胞內(nèi)環(huán)境存在微小的差別，從而對(duì)不同類型的堿基變異有不同的誘導(dǎo)能力。這樣一來(lái)，我們可以根據(jù)這些變異方式的頻率，反過(guò)來(lái)倒推一種病毒的變異是在哪種動(dòng)物體內(nèi)出現(xiàn)的。
根據(jù)這個(gè)簡(jiǎn)單的原理，研究者們發(fā)現(xiàn)，在2021年11月奧密克戎大爆發(fā)之前采集到的奧密克戎變種的變異方式，和在那之后采集到的變種截然不同。前者和老鼠體內(nèi)的病毒變異方式類似，后者才接近人體中病毒的變異方式。
請(qǐng)注意，新冠原始毒株并不會(huì)感染小鼠，因?yàn)樾鹿诖掏坏鞍兹肭旨?xì)胞需要細(xì)胞表面一個(gè)叫做ACE2的蛋白質(zhì)作為受體，但新冠病毒原始毒株和小鼠體內(nèi)的受體ACE2的親和力很低。在2020年初，科學(xué)家們?yōu)榱擞眯∈笱芯啃鹿诓《?，還需要專門將人體的ACE2基因轉(zhuǎn)入小鼠，人工構(gòu)造出能夠被新冠感染的小鼠模型 [15]。但奧密克戎變種則大大不同，它和小鼠ACE2的結(jié)合能力遠(yuǎn)超所有已知的新冠變種 [16]，如果奧密克戎不是在小鼠里進(jìn)化來(lái)的，那這個(gè)巧合還真不好解釋。
那奧密克戎又是如何獲得對(duì)小鼠ACE2的結(jié)合能力呢？之前人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，原始版本的新冠病毒固然不能感染小鼠，但只需要它出現(xiàn)少數(shù)幾個(gè)位點(diǎn)的變異，就能夠獲得感染小鼠的能力 [17]。利用這個(gè)現(xiàn)象，不少研究組就在小鼠模型中一代代地持續(xù)感染新冠病毒，給它變異和進(jìn)化的機(jī)會(huì)，從中篩選出能夠高效感染小鼠、并且導(dǎo)致小鼠患病的病毒變種。這當(dāng)然不是為了制造鼠類生物武器，而是為了幫助我們利用小鼠模型方便進(jìn)行新冠病毒感染的研究和藥物開(kāi)發(fā)工作。人們也因此找到了不少特定的基因變異位點(diǎn)，特別是Q493和Q498這兩個(gè)位點(diǎn)的變異，能夠幫助新冠病毒更好的感染小鼠——而這兩個(gè)位點(diǎn)恰恰也出現(xiàn)在奧密克戎毒株當(dāng)中。
請(qǐng)注意，這兩個(gè)位點(diǎn)的變異并不會(huì)提高新冠病毒和人體ACE2受體的結(jié)合力，只會(huì)大大提高它和小鼠ACE2蛋白的結(jié)合力。順理成章的解釋就是，奧密克戎變種是在小鼠群體里傳播和進(jìn)化來(lái)的，在進(jìn)化過(guò)程中，它通過(guò)Q493和Q498以及其他位置的一些變異，獲得了對(duì)小鼠ACE2受體的極強(qiáng)的結(jié)合力。等到再一次傳播回人類社會(huì)，已經(jīng)進(jìn)化得面目全非的奧密克戎其實(shí)在傳播力和毒性上都沒(méi)有太大的變化，但卻輕而易舉地突破了人類世界中也已構(gòu)造出來(lái)的免疫屏障，得以橫行無(wú)忌。
順著這個(gè)線索發(fā)掘，研究者們又發(fā)現(xiàn)類似Q493和Q498的基因變異，并不是在奧密克戎身上第一次出現(xiàn)的。早在2021年7月，美國(guó)的研究者們就在紐約市的廢水處理廠里，檢測(cè)到了新冠病毒的RNA片段，其中就有這兩個(gè)基因變異 [18]。而那個(gè)時(shí)候奧密克戎毒株在美國(guó)還根本沒(méi)有出現(xiàn)，也沒(méi)有任何新冠基因組序列里出現(xiàn)過(guò)這兩個(gè)位點(diǎn)的變異。因此，更大的可能就是，在2021年夏天，美國(guó)紐約地區(qū)的動(dòng)物，特別是老鼠身上，已經(jīng)開(kāi)始出現(xiàn)奧密克戎的近親了。這些近親已經(jīng)通過(guò)在老鼠群體中的傳播和進(jìn)化，獲得了Q493和Q498這兩個(gè)標(biāo)志性的基因變異，正隨時(shí)準(zhǔn)備著重新殺回人類世界。
這里還想多說(shuō)一句，上面的三個(gè)解釋實(shí)際上可能并不矛盾。比如奧密克戎的進(jìn)化歷程中可能既走過(guò)了老鼠傳播的進(jìn)化路徑，也走過(guò)了在某些慢性感染者體內(nèi)的進(jìn)化路徑，同時(shí)這一切可能確實(shí)也靜悄悄的發(fā)生在人類世界的關(guān)注之外。但很顯然，動(dòng)物世界傳播和進(jìn)化這種可能性，把新冠防控的難度又大大提升了一個(gè)級(jí)別。
我們知道，人類之所以對(duì)流感病毒束手無(wú)策，主要是因?yàn)檫@種病毒導(dǎo)致的疾病癥狀較為輕微，在潛伏期內(nèi)也能傳染，所以傳播鏈條很難被快速?gòu)氐椎厍袛唷５c此同時(shí)，流感病毒在人類世界之外存在廣泛的動(dòng)物宿主，包括狗、貓、豬、馬、海豹和各種鳥(niǎo)類，在這些動(dòng)物群體中，流感病毒長(zhǎng)期持續(xù)傳播、變異、重組，如果偶然進(jìn)化出了能夠重新入侵人類世界、同時(shí)突破人類已有的免疫保護(hù)的全新毒株（一般稱為antigenic shift，病毒的抗原轉(zhuǎn)變），那么流感大流行就會(huì)降臨。在過(guò)去100年間，1918年、1957年、1968年、2009年的四次流感大爆發(fā)，正是因此而起，未來(lái)，類似的流感大爆發(fā)隨時(shí)還會(huì)降臨。根據(jù)目前我們對(duì)新冠病毒的研究，特別是對(duì)奧密克戎毒株的逐漸深入理解，新冠病毒的長(zhǎng)期共存和持續(xù)流行，可能也會(huì)走上流感的類似路徑。
這也意味著，人類目前對(duì)新冠的防控策略需要進(jìn)一步地檢討和改進(jìn)，除了要確定如何防控眼下的疫情，還需要為未來(lái)隨時(shí)可能到來(lái)的下一輪大流行做好預(yù)警和準(zhǔn)備。這對(duì)于應(yīng)付當(dāng)下疫情已經(jīng)焦頭爛額的人類來(lái)說(shuō)，當(dāng)然不是個(gè)好消息。
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說(shuō)完這個(gè)讓人可能有點(diǎn)沮喪的消息，我們?cè)倏袋c(diǎn)稍微振奮人心的消息。
在剛剛過(guò)去的這個(gè)月，不少新冠藥物扎堆上市。第33期巡山報(bào)告里介紹過(guò)的、美國(guó)默沙東公司和 Ridgeback Biotherapeutics 公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的口服抗病毒藥物莫諾匹拉韋（Molnupiravir），在2021年12月23日正式獲得美國(guó)藥監(jiān)局（FDA）的緊急使用授權(quán) [19]。在12月22日，美國(guó)藥監(jiān)局還批準(zhǔn)了輝瑞公司的口服新冠藥Paxlovid。在臨床試驗(yàn)中，兩款藥物也都證明了能夠阻止相當(dāng)比例的輕癥或者中癥新冠患者發(fā)展到重癥和死亡，其中，莫諾匹拉韋能夠降低30%的重癥和死亡風(fēng)險(xiǎn) [21]，而Paxlovid的效果更加驚人，在臨床試驗(yàn)中它能將輕中癥患者住院和死亡的可能性降低接近90% [22]。
在這之前的2021年12月9日，國(guó)內(nèi)藥企騰盛博藥的一款新冠單抗類藥物安巴韋單抗/羅米思韋單抗聯(lián)合療法也正式獲得中國(guó)藥監(jiān)局的批準(zhǔn)上市。在此前進(jìn)行的3期臨床試驗(yàn)中，這款藥物也能夠?qū)⑤p中癥患者住院和死亡的可能性降低80% [23]。這是國(guó)內(nèi)首款被批準(zhǔn)上市的新冠治療新藥，不過(guò)在全球范圍，新冠單抗類藥物此前已經(jīng)有數(shù)個(gè)產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)上市，包括美國(guó)再生元公司的一款抗體藥物（casirivimab/imdevimab聯(lián)合療法），美國(guó)禮來(lái)公司和中國(guó)君實(shí)公司合作開(kāi)發(fā)的一款抗體藥物（etesevimab/bamlanivimab聯(lián)合療法），還有英國(guó)GSK公司與美國(guó)Vir Biotechnology公司合作開(kāi)發(fā)的一款藥物（sotrovimab），處在開(kāi)發(fā)階段的類似藥物至少還有好幾十個(gè)。
請(qǐng)注意，上述這幾類藥物的作用機(jī)理并不相同。默沙東的莫諾匹拉韋和輝瑞的Paxlovid都是口服的小分子藥物，但兩種藥物的作用機(jī)制也不同：前者是核苷酸類似物，能夠干擾病毒的基因復(fù)制環(huán)節(jié)；后者則是蛋白酶抑制劑，干擾病毒蛋白質(zhì)的切割和病毒顆粒的順利組裝。而單抗類藥物都是大分子蛋白質(zhì)藥物，需要靜脈注射使用，作用是幫助人體產(chǎn)生“被動(dòng)免疫”，直接結(jié)合和識(shí)別體內(nèi)的新冠病毒顆粒，激發(fā)人體免疫反應(yīng)消滅病毒。
拋開(kāi)這些具體的作用機(jī)制不談，幾類藥物使用的時(shí)間窗口卻是比較類似的。它們都是針對(duì)病毒本身進(jìn)行作用，遏制病毒的復(fù)制和擴(kuò)散，因此最佳使用時(shí)機(jī)是病毒剛剛進(jìn)入人體、尚未引起嚴(yán)重癥狀的那段時(shí)間；甚至還可以再超前一步使用，為可能暴露在病毒高危環(huán)境中的人做緊急預(yù)防。而一旦病毒已經(jīng)在人體中復(fù)制幾天，這個(gè)時(shí)候人體針對(duì)病毒的免疫反應(yīng)已經(jīng)開(kāi)始被啟動(dòng)，病毒的水平開(kāi)始下降，再使用這幾種藥物效果就不會(huì)太好了。這也是為什么上述幾類藥物目前批準(zhǔn)使用的場(chǎng)合都是 “有發(fā)展到重癥的風(fēng)險(xiǎn)因素的輕癥和中癥患者”，比如那些高齡的、有慢性病的、免疫力缺陷的輕中癥患者，防止這些患者發(fā)展成重癥。
而這種使用方法本身就提示了這些藥物的一個(gè)潛在的問(wèn)題：它們需要在第一時(shí)間給盡可能多的符合條件的新冠確診患者用上，才有可能起到大幅度降低重癥率和死亡率的作用。這樣一來(lái)對(duì)這些藥物的產(chǎn)能和分發(fā)能力就提出了很高的要求。還有就是，在實(shí)際使用的時(shí)候，醫(yī)生們要首先能夠?qū)π鹿诟腥菊咦龅奖M快確診，還得準(zhǔn)確地判斷這些患者是否符合用藥標(biāo)準(zhǔn)以防濫用，這對(duì)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的新冠診療能力也是不小的挑戰(zhàn)。所以，就像我們?cè)诘?3期巡山報(bào)告里講過(guò)的那樣，想要依靠藥物終結(jié)新冠疫情是不切實(shí)際的想法，疫苗始終是對(duì)抗疾病大流行最有效的方法。但無(wú)論如何，如果在這些藥物的加持下，人類能將新冠的重癥率和病死率再降低一個(gè)數(shù)量級(jí)，接近甚至是低于季節(jié)性流感的水平，那么我們制定新冠防控政策也就有了更多靈活調(diào)整的空間。
還有一個(gè)問(wèn)題值得一提，奧密克戎變種已經(jīng)能夠逃逸疫苗保護(hù)，它是否也會(huì)逃逸這些藥物的作用？
從原理上說(shuō)，奧密克戎引人注目的變異主要發(fā)生在病毒表面的刺突蛋白區(qū)域，而兩款口服藥物，莫諾匹拉韋和Paxlovid的作用機(jī)制則是在病毒顆粒形成之前的復(fù)制和組裝環(huán)節(jié)，因此大概率還仍然對(duì)奧密克戎毒株有效。兩家制藥公司也都做出了相似的表態(tài)，當(dāng)然具體數(shù)據(jù)還有待進(jìn)一步的觀察 [24]。
但單抗類藥物可能就不是太妙了。這類藥物的作用機(jī)制就是直接識(shí)別新冠病毒的表面特征，刺突蛋白是它們最重要的的識(shí)別對(duì)象。奧密克戎毒株的刺突蛋白變得面目全非，大大影響了現(xiàn)有單抗藥物的效果。從目前已經(jīng)發(fā)表的數(shù)據(jù)來(lái)看，絕大多數(shù)現(xiàn)有單抗藥物已經(jīng)失去了對(duì)奧密克戎毒株的識(shí)別能力，少數(shù)幾個(gè)單抗藥物盡管識(shí)別能力大大下降，但仍然還可以有效地識(shí)別和中和奧密克戎毒株，這里面包括上面咱們討論過(guò)的騰盛博藥的新冠藥物（更準(zhǔn)確地說(shuō)，是騰盛博藥聯(lián)合使用的兩種單抗當(dāng)中的一種）[25]，還有GSK公司與 Vir Biotechnology 公司合作開(kāi)發(fā)的那款單抗藥物（Sotrovimab）[26]。這一方面說(shuō)明即便奧密克戎擁有很多突變，人類的抗病毒武器也并未徹底失效；另一方面，這也提示我們也許可以通過(guò)研究單抗藥物何以失效、何以繼續(xù)有效，從中找到能夠廣泛對(duì)抗各種新冠變種的新單抗藥物。
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這期報(bào)告的最后，我們?cè)賮?lái)討論兩項(xiàng)和新冠無(wú)關(guān)、但充滿想象力的研究。
在18期巡山報(bào)告里，我們討論過(guò)所謂“年輕血液”的研究。在中世紀(jì)歐洲的很多傳說(shuō)里，年輕人的血液具有返老還童的神奇功效。到了1960-1970年代，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，如果把老年老鼠的血管和年輕老鼠的連通起來(lái)，讓年輕的血液流入老年老鼠體內(nèi)，一段時(shí)間后，老年老鼠似乎真的煥發(fā)了青春 [27]，壽命也有顯著的延長(zhǎng) [28]。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，人們有理由猜測(cè)，年輕老鼠的血液里，應(yīng)該含有一種能夠幫助動(dòng)物永葆青春、延緩衰老的化學(xué)物質(zhì)。如果找到這種化學(xué)物質(zhì)，那么返老還童就不再是純粹的神話了。
但這個(gè)方向上的具體進(jìn)展一直緩慢，還存在不少爭(zhēng)議。比如2013年，哈佛大學(xué)的科學(xué)家 Amy Wagers 就發(fā)表論文說(shuō)，年輕老鼠血液里一個(gè)叫作GDF11的蛋白質(zhì)承載了返老還童的效果，如果注射給老年老鼠，不光大腦神經(jīng)細(xì)胞能夠再生 [29]，肌肉組織也能恢復(fù)活力 [30]。但是僅僅兩年后，美國(guó)諾華制藥的科學(xué)家們就幾乎完全推翻了這個(gè)結(jié)論 [31]，認(rèn)為GDF11不光不能讓動(dòng)物返老還童，甚至還有促進(jìn)衰老的副作用。
GDF11這個(gè)分子可能是找錯(cuò)了對(duì)象，但年輕血液的生物學(xué)功能卻是實(shí)打?qū)嵉?。那么是不是存在其他的年輕因子尚未被找到呢？
2021年12月6日的《自然-衰老》雜志刊登了一項(xiàng)新研究 [32]，美國(guó)匹茲堡大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)可能的因子：血液中循環(huán)的細(xì)胞外囊泡。這個(gè)名詞你可能會(huì)覺(jué)得很陌生，它不是一種單一的物質(zhì)，而是一類微型的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，是人體細(xì)胞向外界環(huán)境釋放物質(zhì)的一種方式。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，細(xì)胞的細(xì)胞膜向外突出形成微小的凸起，這些凸起和細(xì)胞中間的連接斷開(kāi)，就能形成一個(gè)個(gè)微小的球形泡狀結(jié)構(gòu)，直徑從幾十到幾百納米不等。這些囊泡中往往會(huì)攜帶一小部分來(lái)自原生細(xì)胞的物質(zhì)，比如蛋白質(zhì)、RNA等等。如果它們恰好被其他人體細(xì)胞給吸收吞噬進(jìn)去，就有可能完成一次細(xì)胞之間的物質(zhì)和化學(xué)信號(hào)傳遞。
在這項(xiàng)研究里，研究者們首先證明年輕老鼠的血液輸入年老老鼠后，確實(shí)如之前的研究所發(fā)現(xiàn)的那樣，能夠促進(jìn)年老老鼠的肌肉再生，起到部分返老還童的效果。如果去除年輕血液里的細(xì)胞外囊泡，那這個(gè)效果就消失了。更進(jìn)一步的，研究者們還發(fā)現(xiàn)這些囊泡內(nèi)包裹了一種RNA片段，編碼一個(gè)名叫Klotho的抗衰老蛋白。當(dāng)這些來(lái)自年輕老鼠的囊泡進(jìn)入老年老鼠的血液，被老年老鼠的肌肉細(xì)胞所吸收，囊泡內(nèi)部的RNA分子就因此也進(jìn)入老年鼠的肌肉細(xì)胞，在那里驅(qū)動(dòng)Klotho蛋白質(zhì)的表達(dá)，從而起到促進(jìn)肌肉再生的效果。如果要用遺傳學(xué)方法去除囊泡里的 Klotho RNA，那么細(xì)胞外囊泡和年輕血液的返老還童的效果都消失了。這么看的話，年輕血液的神奇功效，至少部分來(lái)自于攜帶特殊RNA分子的細(xì)胞外囊泡。
這個(gè)研究發(fā)現(xiàn)我們暫且按下不表，在2021年12月，還有一個(gè)類似的研究值得我們稍微探討一下。在18期巡山報(bào)告中，我們討論了這么一項(xiàng)研究：研究者們發(fā)現(xiàn)老年鼠如果被強(qiáng)迫運(yùn)動(dòng)，那么它的血液里就含有一些能延緩衰老的成分，輸入懶老鼠體內(nèi)也能起效，促進(jìn)懶老鼠的神經(jīng)細(xì)胞再生，提高懶老鼠的腦功能。研究者們發(fā)現(xiàn)這個(gè)效果可能是通過(guò)一個(gè)名叫GPLD1的蛋白質(zhì)實(shí)現(xiàn)的。運(yùn)動(dòng)以后，GPLD1在血液里的濃度就會(huì)上升；如果在懶老鼠的體內(nèi)過(guò)量生產(chǎn)這個(gè)蛋白質(zhì)，能起到延緩大腦衰老的作用 [33]。換句話說(shuō)，運(yùn)動(dòng)員的血液里，含有能夠延緩大腦衰老的成分GPLD1；只要有GPLD1，躺著不動(dòng)也算是自己運(yùn)動(dòng)過(guò)了。
無(wú)獨(dú)有偶，2021年12月8日《自然》雜志也發(fā)表了一項(xiàng)研究 [34]，美國(guó)斯坦福大學(xué)的科學(xué)家們從運(yùn)動(dòng)老鼠的血液里，找到了另外一種起到類似作用的蛋白質(zhì)——凝集素蛋白（clusterin）。研究方法也比較類似，這里就不再展開(kāi)了。簡(jiǎn)而言之就是，研究者們發(fā)現(xiàn)，老鼠如果持續(xù)運(yùn)動(dòng)，血液里凝集素蛋白的水平就會(huì)大大提高，當(dāng)這些凝集素蛋白通過(guò)輸血進(jìn)入懶老鼠體內(nèi)，就能進(jìn)入大腦，降低大腦中的炎癥反應(yīng)，提高認(rèn)知功能。如果去除血液里的凝集素蛋白，這個(gè)療效就消失了。
我再整理一下上面的內(nèi)容。剛剛描述的這些研究，總而言之就是說(shuō)，年輕誘惑力的老鼠的血液——不管是真實(shí)年齡小的老鼠的血液，還是持續(xù)做運(yùn)動(dòng)保持青春的老鼠的血液——有著各種各樣的神奇功效，特別是可以提升其他老鼠的大腦功能和肌肉功能，起到預(yù)防和延緩衰老、甚至是返老還童的效果。
但具體是哪些物質(zhì)起到了這些作用目前確實(shí)還是一團(tuán)亂麻，我們剛剛就至少提到了四個(gè)不同的分子，GDF11、Klotho、GPLD1，還有凝集素。這四個(gè)分子在血液里的運(yùn)輸方式不同，作用機(jī)制也大相徑庭，但偏偏不同的研究里看起來(lái)都有充足的證據(jù)說(shuō)明，有它們就行，非它們不可。那問(wèn)題就來(lái)了，這些分子之間是什么關(guān)系呢？一個(gè)可能性是，這些研究都是成立的，在不同的特定場(chǎng)景里，就真的是血液里不同的特殊物質(zhì)來(lái)負(fù)責(zé)傳遞返老還童的功效。還有一個(gè)更大的可能性是，年輕血液的神奇功效遠(yuǎn)比我們想象的復(fù)雜，涉及到大量的不同物質(zhì)，還牽扯到這些物質(zhì)之間的相互作用。因此目前所有這些研究都只看到了這個(gè)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的冰山一角而已，就如盲人摸象，每個(gè)人摸到的大象部位都不一樣。
當(dāng)然，不管這背后的具體機(jī)制是什么，有多復(fù)雜，至少有一點(diǎn)是明確的：年輕動(dòng)物的血液確實(shí)有神奇功效，延緩衰老、增強(qiáng)體質(zhì)，甚至返老還童。理解了年輕血液到底為何如此神奇，也許能幫助我們理解長(zhǎng)壽和衰老的秘密，更能幫助開(kāi)發(fā)藥物延年益壽。這是我自己非常感興趣的一個(gè)研究方向。在未來(lái)，如果有新的進(jìn)展，我還會(huì)第一時(shí)間和你匯報(bào)。
這就是本月的巡山報(bào)告，下個(gè)月我繼續(xù)為你巡山。
制版編輯 | 盧卡斯
