饒毅總結(jié)二十世紀(jì)中國生命科學(xué)八項重要研究
1900年至1999年，百年中國，在生命科學(xué)最突出的研究工作是哪些？
世紀(jì)八佳：
百年中國生命科學(xué)的重要研究
撰文 | 饒毅
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在離二十世紀(jì)不是特別遠(yuǎn)的今天，記憶猶新而又有足夠距離，可以比較安全地評價中國二十世紀(jì)的科學(xué)研究。
以研究本身的原創(chuàng)程度、比較當(dāng)時國際同類研究的最高水平、衡量對基礎(chǔ)科學(xué)或醫(yī)藥農(nóng)業(yè)應(yīng)用的重要性、以及時間的考驗來衡量，1900年至1999年的百年中生命科學(xué)的原創(chuàng)研究有八項特別突出。
蛋白質(zhì)變性理論
沙眼病原的發(fā)現(xiàn)
A
二十年協(xié)和
八項中兩項出現(xiàn)在1949年前，皆來自協(xié)和醫(yī)學(xué)院，事出有因：中國的現(xiàn)代生命科學(xué)研究主要在1920年之后，最初二十年，中國生命科學(xué)研究機構(gòu)很少，協(xié)和接近一枝獨秀。
1917年成立的北平協(xié)和醫(yī)學(xué)院，不僅資金雄厚，而且高定位、高質(zhì)量、高水平。它定位醫(yī)療、教育和科研齊頭并進(jìn)，無論是醫(yī)院還是醫(yī)學(xué)院都高質(zhì)量建設(shè)，而高水平聘用人才是其關(guān)鍵。在協(xié)和之前，已有多所外資創(chuàng)立的醫(yī)院或醫(yī)學(xué)院，各有不同成效，但一般比較偏向?qū)嶋H，有些存在的時間較短。洛克菲勒基金會支持了美國醫(yī)學(xué)教育和公共衛(wèi)生教育，影響了全世界的醫(yī)學(xué)教育和公共衛(wèi)生事業(yè)，并因為建立協(xié)和醫(yī)學(xué)院及其附屬醫(yī)院而對中國的醫(yī)學(xué)教育和醫(yī)療體系起了榜樣和帶頭作用。
當(dāng)年協(xié)和醫(yī)學(xué)院比較突出的一點是聘到水平較高的外籍教授。例如，創(chuàng)辦協(xié)和解剖系、1917年至1921年的第一任系主任 Edmund Cowdry （1888-1975），后來曾任華盛頓大學(xué)解剖系主任。曾任教協(xié)和藥理系兩年的 Carl Schmidt（1893-1988），后為賓州大學(xué)藥理系主任、美國科學(xué)院院士。1938年協(xié)和曾爭取聘請哈佛大學(xué)的 Otto Krayer（1899-1982）為其藥理系主任，Krayer接受職位后，因為哈佛醫(yī)學(xué)院學(xué)生集體上書請愿，哈佛挽留后他擔(dān)任哈佛藥理系主任。
協(xié)和醫(yī)學(xué)院的生理系主任林可勝（Robert KS Lim，1897-1969）和生物化學(xué)系主任吳憲（Hsien Wu，1893-1959），并稱為我國生命科學(xué)研究之父也未嘗不可。他們不僅自己的研究頗有成就，而且領(lǐng)導(dǎo)了學(xué)科建設(shè)、培養(yǎng)了多位優(yōu)秀學(xué)生，影響全國。
林可勝是協(xié)和第一位華人系主任，他不僅參與協(xié)和內(nèi)部管理，而且參與很多校外服務(wù)，更像傳統(tǒng)的 “之父”。林可勝的研究非常好，但有很多事務(wù)（包括抗戰(zhàn)早期帶醫(yī)療隊上喜峰口），所以他最好的研究是再次出國之后， 1960年代在美國做的區(qū)分嗎啡和阿司匹林鎮(zhèn)痛是在中樞還是在外周的巧妙實驗。他的學(xué)生馮德培留英回國后，在協(xié)和堅持研究神經(jīng)生理，研究神經(jīng)肌接頭的工作接近后來獲諾獎的英國猶太科學(xué)家 Bernard Katz （1911-2003），但因二戰(zhàn)而中斷，研究未達(dá)到Katz最后的程度，Katz當(dāng)時非常關(guān)心馮德培的研究進(jìn)展，以后幾十年也非常尊重馮德培。
協(xié)和的微生物方面，謝和平（Richard Ho-Ping Sia）和 Hobart Reimann 分別在美國和北平參加過肺炎球菌轉(zhuǎn)化實驗，這是由美國洛克菲勒醫(yī)院 Oswald Avery 主導(dǎo)、最后Avery和學(xué)生證明DNA是遺傳物質(zhì)的關(guān)鍵實驗系列。
B
四十年承接
八項研究中，有兩項工作相隔很長時間，目標(biāo)也不同，但在概念上事后卻可以看到關(guān)聯(lián)。
吳憲從1924年起連續(xù)十幾年研究蛋白質(zhì)變性，從最初沿用其他人的錯誤理解 (水解），到1931年在世界上第一個提出蛋白質(zhì)變性的正確機理（蛋白質(zhì)空間構(gòu)象改變）。這一概念，早于美國著名化學(xué)家 Linus Pauling （1901-1994）（Mirsky and Pauling，1936）。1995年，美國學(xué)術(shù)雜志《蛋白質(zhì)進(jìn)展》重印吳憲1931發(fā)表在中國雜志的論文，并附哈佛大學(xué)生物化學(xué)系教授、美國科學(xué)院院士、蛋白質(zhì)專家 John Edsall（1902-2002）的簡介，稱：“吳憲是第一位把握天然和變性蛋白質(zhì)分子根本關(guān)系的科學(xué)家” （Edsall，1995）。
在合成胰島素的過程中，鄒承魯?shù)仍?961年報道可以將胰島素的兩條鏈分開，使之失去活性，之后又可以讓A鏈和B鏈重組，成為有活性的胰島素。1963年，蔣榮慶、杜雨倉、鄒承魯明確提出：“很可能胰島素的高級結(jié)構(gòu)即為其一級結(jié)構(gòu)所決定”。
1966年以 “中國科學(xué)院生物化學(xué)研究所” 為作者的文章《從A鏈和B鏈重合成胰島素》一文中再次提出，“完全由化學(xué)合成的胰島素A鏈和B鏈可以通過二硫鍵結(jié)合而產(chǎn)生有生物活性的胰島素結(jié)晶，提供了強烈證明，支持蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)很大程度由其一級結(jié)構(gòu)所確定的概念”。
1972年諾貝爾化學(xué)獎獲得者、美國國立健康研究院的 Christian Anfinsen（1916-1995）于1961至1963年研究RNA酶的變性和復(fù)性，并提出蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)決定高級結(jié)構(gòu)，其中核心環(huán)節(jié)類似胰島素是二硫鍵正確形成，而RNA酶是單鏈，比抗體、比雙鏈的胰島素都簡單。這一工作的基本概念緣起吳憲，其最佳證明實際是我國合成胰島素過程中鄒承魯領(lǐng)導(dǎo)的拆合工作，加上鈕經(jīng)義等的全合成工作。胰島素雙鏈拆合較RNA酶一條鏈的變性和復(fù)性工作更復(fù)雜，而全合成的胰島素兩條鏈有活性更是一級結(jié)構(gòu)確定高級結(jié)構(gòu)和功能的有力證明。所以吳憲、鄒承魯、鈕經(jīng)義的工作，無疑非常突出。
C
二戰(zhàn)后林可勝在上海籌建中央研究院醫(yī)學(xué)研究所，壯志未酬。出國前他交代給馮德培。
馮德培創(chuàng)立中國科學(xué)院上海生理研究所。生物化學(xué)家王應(yīng)睞先加盟上海生理生化研究所，后王應(yīng)睞、曹天欽、鄒承魯在獨立的上海生化研究所。原實驗生物學(xué)研究所后為細(xì)胞生物學(xué)研究所，莊孝僡等研究發(fā)育和細(xì)胞生物學(xué)。加上藥物研究所，植物生理研究所等。1950年到1990年，上海為我國生命科學(xué)的重鎮(zhèn)。
馮德培、王應(yīng)睞、趙承嘏、莊孝僡、羅宗洛、張香桐等科學(xué)家，不僅在科研一線身體力行，而且培養(yǎng)和帶領(lǐng)了下一代科學(xué)家。
鄒岡是下一代科學(xué)家的代表之一。他從上海醫(yī)學(xué)院畢業(yè)后，進(jìn)上海藥物所讀研究生，導(dǎo)師為兼職藥物所的上海醫(yī)學(xué)院教授張昌紹。鄒岡也得益于生理所、藥物所的生理學(xué)家、藥理學(xué)家的教誨。他和張昌紹研究嗎啡鎮(zhèn)痛機理，反映了上海幾個研究所的基礎(chǔ)研究的氛圍和水平。
胰島素合成，當(dāng)然更能說明中國科學(xué)院上海分院的生命科學(xué)整體研究力量和水平。
D
中國生命科學(xué)最先達(dá)到世界水平的工作是1920年代陳克恢和 Carl Schmidt 在協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥理系合作研究麻黃。陳克恢咨詢了他中醫(yī)的舅舅之后決定研究麻黃。陳克恢和Schmidt發(fā)現(xiàn)其中升高血壓物質(zhì)，分離得到的分子，他們意識到是日本科學(xué)家在19世紀(jì)已經(jīng)分離同一個化合物并命名為ephedrine。但陳克恢和Schmidt發(fā)現(xiàn)了麻黃素的正確藥理作用（擬腎上腺素）。陳克恢和Schmidt都只在中國工作兩年就都去美國，陳克恢后來長期在美國禮來藥廠工作，曾任美國藥理毒理學(xué)會理事長。但他們推動起步的中國藥物研究，澤被后世。
北平研究院的藥物研究所趙承嘏（Tsan Quo Chou，1885-1966）在英國和瑞士經(jīng)過有機化學(xué)和合成化學(xué)訓(xùn)練后，在瑞士藥廠工作多年后回國，長期引領(lǐng)我國藥物研究。1932年他創(chuàng)建的北平研究院藥物研究所（現(xiàn)中國科學(xué)院上海藥物研究所），長期是我國首屈一指的藥物研究機構(gòu)。藥物化學(xué)專長的趙承嘏早期合作支持過藥理學(xué)家陳克恢，到1940年代他合作支持了藥理學(xué)家張昌紹。張昌紹回國后在重慶的中央衛(wèi)生實驗院和上海醫(yī)學(xué)院工作，他帶領(lǐng)包括周廷沖等助手在內(nèi)的課題組，與化學(xué)家趙承嘏、高怡生合作，從中藥常山分離到單體化學(xué)分子常山堿、常山新堿等，有抗瘧作用，可惜催吐的副作用太大而未得到廣泛應(yīng)用。張昌紹、趙承嘏等的工作超過同期美國加州理工學(xué)院教授的工作。
通過陳克恢、張昌紹等的研究，通過張昌紹等培養(yǎng)教育學(xué)生，中國建立了現(xiàn)代藥理學(xué)研究和教學(xué)體系。通過趙承嘏率先的藥物研究和藥物分子的化學(xué)合成，藥物研究所和中國科學(xué)院上海有機所等機構(gòu)，通過先輩科學(xué)家工作和直接培養(yǎng)，促進(jìn)了我國藥物研究體系，推廣到全國如：北京的中醫(yī)研究院藥物研究所，北京的軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院及其藥理毒理研究所，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，南京和沈陽的藥科大學(xué)等。
屠呦呦等發(fā)現(xiàn)抗瘧藥青蒿素，對于瘧疾的作用舉世公認(rèn)，這既是他們的努力，其路徑類似于張昌紹1940年代研究常山，也是中國藥物研究體系發(fā)展的一步。
在這一體系之外，張亭棟在1970年代發(fā)現(xiàn)三氧化二砷（砒霜）能夠治療急性早幼粒白血病，與探索中藥作用有關(guān)，但路徑和標(biāo)準(zhǔn)還是現(xiàn)代科學(xué)。1980年代中期上海第二醫(yī)學(xué)院的王振義及其學(xué)生黃萌洱，在外國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)13順維甲酸治療急性早幼粒白血病的基礎(chǔ)上，使用全反型維甲酸治療急性早幼粒白血病得到更高成效。
圖7 張亭棟
E
我國生命科學(xué)研究的初期，很多集中于藥物、營養(yǎng)、傳染病等有迫切應(yīng)用需求的領(lǐng)域。
先后在湘雅和美國哈佛醫(yī)學(xué)院接受教育和培訓(xùn)的湯飛凡，1950年代在北京生物制品研究所工作期間，與眼科醫(yī)生合作，發(fā)現(xiàn)沙眼的病原體。這是我國在新冠病毒之前，第一次獨立率先發(fā)現(xiàn)重要病原體。我國在病原體發(fā)現(xiàn)方面，不僅落后于西方，而且長期落后于日本。日本科學(xué)家在1900年前就在病原體和免疫方面都有諾獎程度的發(fā)現(xiàn)。我國長期只在不重要的病原體有些發(fā)現(xiàn)，而湯飛凡在1950年代的工作獨樹一幟，格外耀眼。在他之后很長時間，我國也很難有工作達(dá)到湯飛凡當(dāng)時達(dá)到的程度。
雖然八項工作中，應(yīng)用為目標(biāo)的研究占六項之多。但是，我國也有基礎(chǔ)研究。
協(xié)和一開始就有基礎(chǔ)研究。馮德培先生的研究是基礎(chǔ)研究的代表性工作，他對神經(jīng)傳導(dǎo)的規(guī)律、對神經(jīng)可塑性等方面的研究，并無具體應(yīng)用目標(biāo)，而是基于好奇心。吳憲先生的工作，雖然有營養(yǎng)方面的應(yīng)用研究，而抗體工作有關(guān)免疫，但其抗體研究有好奇心成分：什么是蛋白質(zhì)沉淀的原因，什么是蛋白質(zhì)變性的機理。
1960年代上海藥物所的鄒岡，雖然是研究嗎啡鎮(zhèn)痛，但并非改進(jìn)嗎啡的藥物作用，也不能指導(dǎo)鎮(zhèn)痛治療方法，而主要是出于好奇心。
F
個人與集體
中國的生命科學(xué)研究從無到有，研究人員從少到多，達(dá)到國際優(yōu)秀水平的高質(zhì)量的原創(chuàng)研究，在百年中分布不均。
八項研究中，四項是個人主導(dǎo)的研究：陳克恢、吳憲、鄒岡、張亭棟。既有好奇心驅(qū)動的研究（吳憲、鄒岡），也有應(yīng)用導(dǎo)向的研究（陳克恢、張亭棟）。
兩項是小規(guī)模合作。沙眼病原體是科學(xué)家湯飛凡與同仁醫(yī)院臨床醫(yī)生張曉樓的合作，雜交水稻是袁隆平個人發(fā)起、逐漸擴大合作范圍。
一項是國家組織下一個課題組為主的研究。青蒿素研究起源于國家規(guī)劃，但主要是小課題組的工作。繼余亞綱、顧國明提出的單子有青蒿之后，屠呦呦研究組驗證青蒿有作用，而屠呦呦和她的同事們進(jìn)一步成功地分離提取青蒿素單體分子并證明其抗瘧作用。雖然之后有很多人參與，但關(guān)鍵步驟是幾個人的研究，并非大兵團作戰(zhàn)。
胰島素合成是參與人數(shù)較多的研究，有分工有合作。B鏈由中國科學(xué)院生物化學(xué)研究所合成，A鏈的合成由科學(xué)院有機化學(xué)研究所和北京大學(xué)化學(xué)系合作，合成路線的確定和最終兩條鏈的重組由科學(xué)院生物化學(xué)研究所探索并成功。
袁隆平類似張亭棟：他們不在中國生命科學(xué)主流機構(gòu)工作，而是自己發(fā)起、自己推動原創(chuàng)研究。袁隆平在湖南安江、張亭棟在哈爾濱，都不在研究機構(gòu)，也與 “主流” 科學(xué)家交往很少。袁隆平因為老師介紹，與摩爾根實驗室培養(yǎng)的鮑文奎先生有接觸，而張亭棟在研究方面基本完全自學(xué)。他們的例子說明，在有適當(dāng)學(xué)習(xí)和文獻(xiàn)自學(xué)背景、有自己努力和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那闆r下，生命科學(xué)并非百分之百依賴主流的支持。
生命科學(xué)研究以個人和小團隊為主而能夠成功，是由于學(xué)科性質(zhì)所決定。迄今為止，大科學(xué)在生命科學(xué)效果有限，小規(guī)模仍然很長時間占據(jù)主導(dǎo)地位。無論在中國、還是外國，都有以大規(guī)模組織生命科學(xué)研究而失敗的多個例子。在生命科學(xué)方面，沒有證據(jù)表明中國特別適合大規(guī)模合作研究，也沒有證據(jù)表明在中國的個人和小課題組缺乏創(chuàng)造性和科研成效。
總結(jié)我國上世紀(jì)最佳研究，既有研究歷史本身的意義，也可能對現(xiàn)實和未來有對照或借鑒。
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制版編輯 | 盧卡斯
