腦圖譜，蘇州造
?位于蘇州工業(yè)園的華中科技大學蘇州腦空間信息研究院。攝影/邸利會
撰文 | 邸利會（《知識分子》主筆）
責編 | 李曉明
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（一）
在蘇州，有一群科研人員正在繪制一張可能是世界上最復雜的“地圖”——靈長類全腦的三維圖譜，其中每根神經(jīng)纖維，每一條血管都清晰可見。
他們是華中科技大學教授駱清銘領導的“全腦網(wǎng)絡可視化”的研究團隊。最近，他們從千里之外的武漢搬到蘇州，成立了一個全新的機構(gòu)：華中科技大學蘇州腦空間信息研究院。
在驅(qū)車拜訪駱的研究組之前，我做了一點功課，因此對于他們的雄心和所取得的成績，內(nèi)心里頗有幾分敬畏。研究院位于蘇州工業(yè)園的獨墅湖畔，距離蘇州站和上海虹橋國際機場不過1小時車程。
相信很多人和我一樣，曾對大腦這個由厚厚的顱骨和頭皮包裹的器官感到驚奇。我還記得，當?shù)谝淮螄L試理解“E=MC2” 的時候，我總?cè)滩蛔∪ハ?，究竟是怎樣的一顆大腦能洞見如此美妙的宇宙法則。當莫扎特的音樂穿過耳膜，沁入心田，我也常常感嘆，天才究竟為何物？
理解天才的大腦固然重要，讓罹患各種腦疾病的人恢復正常顯得更為迫切。拳王阿里顫抖的雙臂是因為得了帕金森綜合征；還有阿爾茲海默癥，據(jù)2015年的數(shù)據(jù)，全球患病人數(shù)已有2980萬，影響6%的65歲以上的老年人；和腦有關的疾病還有一長串，如自閉癥、癲癇癥、精神分裂......
駱清銘相信，回答這些問題依賴于對大腦精細解剖結(jié)構(gòu)的認識。
從二十年前回到華中科技大學，駱的團隊在腦成像方面做了許多卓有成效的工作。如今，他把更多精力放在新成立的研究院上。2016年10月，研究院簽約成立，由華中科技大學、蘇州市政府、蘇州工業(yè)園區(qū)、江蘇省產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院四方共建。當時報道說，項目團隊的下一個目標是，“測量繪制出世界上第一張單神經(jīng)元分辨的人腦全三維結(jié)構(gòu)圖譜”。
“很多研究表明，特定的腦功能，如視覺、運動、甚至意識等，會對應各種特定的腦網(wǎng)絡，就像地面上有很多的高速公路網(wǎng)、鐵路網(wǎng)、電力網(wǎng)、光纜網(wǎng)，還有航道港口、4G基站組成的網(wǎng)絡。這些網(wǎng)絡之間，有些是關聯(lián)的，如公路、鐵路和港口之間常交匯，交換旅客或貨物；有些網(wǎng)絡看起來在物理位置上是獨立的，如4G基站，但其能源供應又與電網(wǎng)聯(lián)系?！?在最近的一次報告中，駱清銘教授這樣描述他理解的腦。
在他看來，弄清楚這些基礎網(wǎng)絡設施，才能理解更高意義上的腦的活動。多年來，他領導的研究團隊，一直在朝著這一目標努力。
（二）
可真要繪制一張這樣的圖譜，到底有多難？這次來到蘇州，我想要一探究竟。
步入蘇州研究院大廳，一幅巨大的液晶屏幕幾乎占了整個一面墻，里面輪播著關于研究院的介紹，其中一幅是一張小鼠的全腦圖譜，仔細看去，密密麻麻的神經(jīng)纖維組成了一幅極其復雜的圖畫，多少有些令人震撼。
不過，僅僅是一張鼠腦圖，就描繪了7000萬個神經(jīng)元和它們之間的連接?？紤]到鼠腦只有指甲蓋大小，不過是人腦的1/3000，如果有一天人腦的圖譜得以解析，以相同的清晰度，也許需要3000面墻才能放得下。
人腦的重量也不過1.4kg，其中包含了860億個神經(jīng)元，1000多億個膠質(zhì)細胞，蜿蜒密布的血管穿插其中，組成一個龐大的網(wǎng)絡。如果要看得清每一個神經(jīng)突起，以平均15厘米的腦長度計算，繪制這樣一張圖，要跨越5個數(shù)量級。
如果把神經(jīng)元想象成是一棵大樹，這棵樹將極其微小，其樹干才20微米（1微米是千分之一毫米）；樹干上生發(fā)的無數(shù)枝條，不過1到2個微米；而綿延龐大的根系更小，只有0.2-1微米。860億個神經(jīng)元就像860億棵樹，枝葉相連，根系相交，組成龐大的森林，而駱研究組的目標是，既要看到整個的大森林，又要看得清每一條枝葉與細根。
李鵬程教授從實驗室走出來，他也是“全腦網(wǎng)絡可視化”的核心成員，他帶我一起換上實驗服，準備參觀各種實驗裝置。首先看到的是光學成像平臺實驗室，一間不算太大的房間里，已經(jīng)有35臺冰箱大小的儀器在運行?！斑@里有兩排機器，如果要看清單個神經(jīng)元完整的、特別精細的形態(tài)就用這一排機器，成像的速度會慢一些，從樣品制備到成像完成要一個星期多一點；另外這一排，分辨率要求低一些，成像速度快，基本上三天就可以了。”李鵬程邊走邊介紹說。
由于已經(jīng)是商業(yè)化的產(chǎn)品，封裝的很嚴密，從外觀上很難看到這些成像設備究竟是如何工作的。實際上，這些設備背后依賴于稱之為MOST的技術(shù)，具體來說，對腦成像包括了三大步驟，樣品制備、切片成像和三維合成。
去年年底，當蘇州研究院的建設還在進行時，研究團隊的龔輝教授曾帶領我參觀在華中科大的實驗室，當時我第一次看到制備完成的小鼠腦的樣本。鼠腦用樹脂包埋后形成了一個堅硬立方體，大概有拇指大小。不得不說，這簡直是我見過的最美的琥珀！成像時，將樣本固定，用世界上最堅硬的金剛石刀，從上至下，從左至右，將鼠腦標本順次切成1微米厚度的薄片，邊切邊拍照，相片即時儲存到計算機里。當成像完畢，再根據(jù)這些二維的照片，合成三維的腦圖譜。
“這樣一整套的實驗技術(shù)，涉及到生物學，化學，光學，機械，電子，計算機等，都已經(jīng)實現(xiàn)了標準化，流程化”，指著一臺嶄新的儀器，李鵬程介紹說。
而一個實驗室要完整地掌握這個技術(shù)的全鏈條是很難的。MOST系統(tǒng)的研發(fā)經(jīng)歷了8到9年的時間，2010年駱的團隊在《科學》雜志首次發(fā)表論文時，就獲得分辨率為1微米的小鼠全腦連續(xù)三維結(jié)構(gòu)圖譜[1]。那時，他們將一只五周齡的雄性小鼠的腦取出后染色，包埋，之后將腦進行切片成像，獲得的分辨率為0.3*0.3微米的圖片達到了15380張，未壓縮的數(shù)據(jù)量超過8220GB。
幾年下來，他們一直在發(fā)展這項技術(shù)。2013年的fMOST系統(tǒng)，可對神經(jīng)元進行各色的熒光標記，并在全腦范圍實現(xiàn)了長距離軸突的不間斷追蹤，這也是人們第一次看到有的神經(jīng)元居然可以如此龐大，跨越多個腦區(qū)[2]；2016年，他們進一步在全腦神經(jīng)元成像的同時對所有的細胞染色，獲得了每個神經(jīng)元的天然解剖坐標[3]。
?FMOST技術(shù)首次在2013年展現(xiàn)鼠腦內(nèi)單根軸突的長距離追蹤。
不過，即使是今天，要完成人腦成像，其難度，絕不是多增加機器就能解決的。在離成像實驗室不遠的房間，我見到了一個小型的數(shù)據(jù)中心，用來存儲成像后的圖片數(shù)據(jù)。
透過門窗看過去，這和一般的機房似乎差別不大?！澳壳斑@里可以儲存32PB的數(shù)據(jù)量?！崩铢i程說。我腦中快速地計算，32PB究竟是多大的量，1PB等于100萬GB，那就相當于3200萬GB。在數(shù)據(jù)中心不遠處，還搭建了一個小型供電站，房間里面堆滿了一排排的電池，其目的是為了保證設備和數(shù)據(jù)中心的穩(wěn)定運行，不會受到偶然的斷電和電壓波動影響。
參觀完成后，在新裝修完成的會議室里，我見到了駱清銘教授。他告訴我，目前來說，單純的對人腦成像已經(jīng)不是問題，但成像后巨大的數(shù)據(jù)量，給存儲和分析都帶來了極大的挑戰(zhàn)。
“難度是指數(shù)級上升的”，駱清銘邊說邊打開了電腦，找到之前做報告的一張PPT，向我展示了究竟有多大的數(shù)據(jù)量：“估算下來，一個人腦的數(shù)據(jù)量約等于20萬部4K的高清電影，一個小的數(shù)據(jù)中心才能容納。如果把這些數(shù)據(jù)進行傳輸，即使使用萬兆光纖，也需要100天以上。由此帶來的成本也會很高，單以存儲說，以十年計，不含基礎建設和人員費，在線儲存費用超過5000萬人民幣?！?/p>
“這是真的大數(shù)據(jù)！” 他說。
（三）
從幾千年前古埃及人在腦顱上開個腦洞，到今天人們熟知的做CT、核磁共振，通過發(fā)明各種工具、技術(shù)，人們從各個維度來探索大腦的奧秘。但直到今天，對于大腦的認識，我們依然顯得膚淺，比如對于一些基本結(jié)構(gòu)的問題，人腦內(nèi)究竟有多少種神經(jīng)元，都還不清楚。
“雖然腦連接及腦活動在時間、空間上是不斷演化的，能量和信息也是高度耦合的，給解析腦功能帶來了極大的挑戰(zhàn)，但我們還是有理由相信，腦功能與腦活動還是會依賴于其最基本的細胞單元，好比電路網(wǎng)絡依賴于其最基本的單元——電子元器件。不同類型的神經(jīng)元是解析腦功能的基礎，更是腦疾病診斷與治療的重要依據(jù)?！瘪樓邈懡忉屨f。
在最新的美國腦計劃中，其中的一個重要方面就是了解神經(jīng)元的類型。該計劃負責咨詢的專家認為，神經(jīng)元間相互作用的腦回路的分析代表了一個認識上的欠缺，有大量的機會：“我們可以以非常高的精度，研究基因，分子，突觸和神經(jīng)元，也可以以較低的分辨率全腦成像研究大塊的腦區(qū)，但中間地帶，也就是成千上百萬的神經(jīng)元組成的有功能的腦回路，會是下一個挑戰(zhàn)。” [4]
并不令人意外，憑借著多年的技術(shù)積累，駱清銘研究組也被選中參與了美國腦計劃這方面的項目。“美國腦計劃里已經(jīng)說到腦細胞形態(tài)普查包括三個方面，一是胞體分辨的，二是神經(jīng)環(huán)路（需要成像能分辨樹突、軸突），三是單個神經(jīng)元的完整形態(tài)。fMOST是唯一可以同時獲取這三大類信息的成像技術(shù)。” 龔輝告訴我。
幸運的是，他們已經(jīng)獲得了江蘇省和蘇州市的大力支持。地方政府在腦科學研究這一重大基礎研究項目上表現(xiàn)出的遠見和效率，讓駱清銘贊嘆。自簽約以來，研究院的建設也展現(xiàn)了“中國速度”，投資2.5億，6000平米的腦成像研究平臺用了一年多的時間就已經(jīng)建成。
我想，不用過多少年，應該就會看到第一張人類的全腦三維圖譜，而這張圖上將鐫刻上一個中國的地名，蘇州。
參考文獻
1.Li, A., et al., Micro-optical sectioning tomography to obtain a high-resolution atlas of the mouse brain. Science 330, 1404-1408 (2010).
2.Gong, H. et al., Continuously tracing brain-wide long-distance axonal projections in mice at a one-micron voxel resolution. Neuroimage 74: 87-98 (2013).
3.Gong, H., et al., High-throughput dual-color precision imaging for brain-wide mapping of the connectome with cytoarchitectonic landmarks at the cellular level, Nature Communications 7, 12142 (2016).
4.Jorgenson, L., et al., The BRAIN Initiative: developing technology to catalyse neuroscience discovery. Philosophical transactions of the royal society B, (2015).
制版編輯：黃玉瑩 |
