從論文到新藥，從Genentech到Moderna，美國是怎么做到的？
40年前，一個(gè)年輕的科學(xué)家開創(chuàng)了基因工程（Genentech），一個(gè)年輕的投資人發(fā)現(xiàn)了它的價(jià)值。他們合伙創(chuàng)立的這家生物技術(shù)公司在4年內(nèi)從40萬美元增長至3億美元，隨后統(tǒng)治生物制藥行業(yè)40年，市值從3億美元增長至500億美元。
這40年中，生物技術(shù)投資人苦苦尋覓，下一個(gè)基因工程在哪里？40年增長1,000,000倍的傳奇在哪里？現(xiàn)在他們似乎找到了些什么，20億美元資金前赴后繼，生物技術(shù)融資記錄被一次次刷新，臨床結(jié)果即將揭曉。
兩代人物、兩個(gè)技術(shù)、兩個(gè)公司，一個(gè)已經(jīng)開花結(jié)果，另一個(gè)才剛剛萌芽。他們的共同點(diǎn)是——都誕生在美國，不是歐洲，也不是日本。為何美國的生物技術(shù)如此繁榮？中國的土壤又缺少些什么？
Genentech
Herbert Boyer出生在賓夕法尼亞州西部的小鎮(zhèn)，父親和祖父都是當(dāng)?shù)氐蔫F路工人，由于祖父去世得早，父親為了維持生計(jì)13歲便輟學(xué)打工，母親上過高中。Boyer小時(shí)候非常喜歡足球、籃球、棒球，因?yàn)樽闱?、棒球教練同時(shí)也教科學(xué)和數(shù)學(xué)，這激發(fā)了Boyer對(duì)科學(xué)的興趣。
Boyer高中畢業(yè)后進(jìn)入圣文森特學(xué)院，開始學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)預(yù)科課程。很快他發(fā)現(xiàn)自己不想當(dāng)醫(yī)生，而是想做科研，于是讀了賓夕法尼亞大學(xué)的研究生。1959年，24歲的Boyer結(jié)婚了，妻子是高中時(shí)認(rèn)識(shí)的Marigrace Hensler，Hensler 畢業(yè)后便去了Mellon Research Laboratories工作，Boyer在妻子工資的幫助下繼續(xù)讀研，1963年獲得PhD。
此時(shí)Boyer對(duì)細(xì)菌DNA產(chǎn)生了興趣，他決定去耶魯大學(xué)，在Edward A. Adelberg的實(shí)驗(yàn)室繼續(xù)研究。這期間Boyer主要研究細(xì)菌質(zhì)粒和限制酶，他認(rèn)為限制酶可能成為非常有用的基因工程工具。1966年Boyer成為了加州大學(xué)舊金山分校的助理教授，研究蛋白質(zhì)如何識(shí)別特定的DNA序列。
1972年，Boyer在大腸桿菌中發(fā)現(xiàn)了一種限制酶[1]，也就是后來著名的限制性核酸內(nèi)切酶EcoRI。EcoRI能專一識(shí)別GAATTC序列，并在G和A之間切開產(chǎn)生黏性末端。在隨后的一次學(xué)術(shù)交流會(huì)上，Boyer認(rèn)識(shí)了比他大一歲的Stanley Norman Cohen，Cohen當(dāng)時(shí)正在研究細(xì)菌質(zhì)粒。
1973年，Boyer與Cohen的合作開花結(jié)果，他們的論文在美國科學(xué)院院報(bào)上發(fā)表[2]，利用Boyer發(fā)現(xiàn)的限制性核酸內(nèi)切酶EcoRI，成功在Cohen分離的質(zhì)粒pSC101上實(shí)現(xiàn)基因重組，并且表達(dá)出相應(yīng)的生物學(xué)功能，這篇論文宣告基因工程的誕生。
Boyer和Cohen的基因工程技術(shù)傳到了資本界，但是大部分投資人偏謹(jǐn)慎，認(rèn)為這項(xiàng)技術(shù)產(chǎn)生利潤至少是十年以后。1976年1月，一個(gè)20多歲的年輕人撥通了Boyer的電話，他就是投資天才Robert A. Swanson。
圖左是Herbert Boyer，圖右是Robert Swanson，黑板上畫的是基因工程原理
Boyer起初并沒有在意，只答應(yīng)給Swanson十分鐘的時(shí)間，但這場(chǎng)會(huì)議最終遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過十分鐘，兩人足足聊了3個(gè)小時(shí)，結(jié)論非常簡(jiǎn)單，創(chuàng)立Genentech，Swanson出任CEO。
Swanson畢業(yè)于麻省理工學(xué)院，主修化學(xué)和管理，畢業(yè)后在紐約城市銀行（現(xiàn)為花旗銀行）工作了四年，隨后跳槽到了Kleiner & Perkins做秘書兼會(huì)計(jì)。當(dāng)時(shí)Kleiner & Perkins剛剛成立，還不是后來享譽(yù)全球的凱鵬華盈（Kleiner Perkins Caufield & Byers, KPCB），當(dāng)時(shí)合伙人也只有兩個(gè)。
Swanson大學(xué)畢業(yè)沒幾年，拿得出手的只有2.6萬美元，只好回去找他前老板Thomas Perkins要錢。Perkins是KPCB的創(chuàng)始人之一，人稱硅谷之父，最終答應(yīng)投資10萬美元作為Genentech的啟動(dòng)資金，獲得Genentech 25%的股份。
Boyer和Genentech通過基因工程技術(shù)，1977年用大腸桿菌生產(chǎn)出生長抑素[3]，1978年用大腸桿菌生產(chǎn)出人胰島素。這時(shí)候傻瓜都能看出基因工程的巨大應(yīng)用潛力了。1980年10月，Genentech在NASDAQ上IPO，股價(jià)1小時(shí)內(nèi)從$35上漲至$88，公司市值達(dá)到3億美元。
1982年，Eli Lilly從Genentech引進(jìn)人胰島素，這款產(chǎn)品即著名的優(yōu)泌林(HumuIin)。用類似的方法，Genentech做出了一系列蛋白質(zhì)和單抗，諸如阿替普酶、生長激素、利妥昔單抗、曲妥珠單抗、雷珠單抗等。
1980年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了Paul Berg、WalterGilbert和Frederick Sanger。Walter Gilbert和Frederick Sanger獲獎(jiǎng)是因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了基因測(cè)序方法，Paul Berg獲獎(jiǎng)則是因?yàn)槭状螌?shí)現(xiàn)不同種DNA的重組[4]，而首次將基因工程全程走通的Boyer和Cohen與諾獎(jiǎng)失之交臂。
2009年，Roche以470億美元的價(jià)格收購Genentech，這或許是Big Pharma并購潮中最成功的一案。Roche收購Genentech并沒有進(jìn)行常見的拆分重組，而是保持Genentech獨(dú)立運(yùn)營，為Roche這艘制藥界的航母提供源源不斷的動(dòng)力。
Moderna
故事開始于2006年，Shinya Yamanaka以逆轉(zhuǎn)錄酶病毒為載體，將四個(gè)轉(zhuǎn)錄因子（Oct3/4, Sox2, c-Myc, Klf4）導(dǎo)入小鼠的成纖維細(xì)胞，成功誘導(dǎo)出干細(xì)胞，即誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）[5]。Shinya Yamanaka因此獲得了2012年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
Shinya Yamanaka的方法是有缺陷的，轉(zhuǎn)基因過程中可能產(chǎn)生意外突變，這意味著很難實(shí)際應(yīng)用于人體。哈佛大學(xué)的年輕科學(xué)家Derrick Rossi試圖解決這個(gè)問題，他用mRNA代替DNA誘導(dǎo)干細(xì)胞，因?yàn)镽NA不影響基因組，不會(huì)有致癌風(fēng)險(xiǎn)。最終他發(fā)明了RNA誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞（RNA-induced pluripotent stem cells, RiPSCs）[6]，被評(píng)為2010年十大醫(yī)學(xué)突破。
Rossi有個(gè)叫Tim Springer的同事，他既有人脈又有商業(yè)頭腦，之前創(chuàng)立了LeukoSite，成功開發(fā)出阿侖單抗和硼替佐米，1999年被Millennium Pharmaceuticals （現(xiàn)屬Takeda）以6.35億美元的價(jià)格收購。
Springer把Rossi推薦給了Robert Langer——醫(yī)藥界的愛迪生。Langer在43歲時(shí)便成為美國科學(xué)院、工程院、醫(yī)學(xué)院三院院士，發(fā)表論文數(shù)量和專利數(shù)量都早已突破1000，他創(chuàng)立了25家生物技術(shù)公司，著名的Polaris Venture投資了其中17家。
Langer是很忙的，每天的日程排三頁紙，據(jù)說上一趟廁所發(fā)7封郵件。有句話說得好，如果你想在波士頓創(chuàng)立生物技術(shù)公司，你得去找Bob Langer。在Springer的引薦下，Langer答應(yīng)給他們2個(gè)小時(shí)。
真正吸引Langer的并不是Rossi發(fā)明的干細(xì)胞技術(shù)，Langer感興趣的是Rossi怎么把mRNA弄進(jìn)細(xì)胞，然后表達(dá)出相應(yīng)的蛋白質(zhì)，這與基因工程有異曲同工之妙。
Rossi并不是第一個(gè)把mRNA弄進(jìn)細(xì)胞的人，早在1990年便有科學(xué)家曾往小鼠[8]或大鼠[9]體內(nèi)注射mRNA，雖然產(chǎn)生了少量蛋白質(zhì)，但效應(yīng)轉(zhuǎn)瞬即逝，不適合成藥。外源性RNA會(huì)激活天然免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生顯著的細(xì)胞毒性[7]。細(xì)胞正是依靠天然免疫系統(tǒng)，識(shí)別外源RNA，從而抵抗RNA病毒的入侵。
Rossi將RNA中的尿嘧啶、胞嘧啶替換為假尿嘧啶、5-甲基胞嘧啶，修飾后的RNA更像是細(xì)胞內(nèi)源性物質(zhì)，從而克服天然免疫應(yīng)答（現(xiàn)在用的方法并不是這個(gè)，已經(jīng)發(fā)展到第六代）。有意思的是這種RNA修飾方法并不是Rossi首創(chuàng)，真正的發(fā)明人是賓夕法尼亞大學(xué)的Katalin Karikó和Drew Weissman[10-11]。
經(jīng)Langer點(diǎn)撥后，mRNA技術(shù)的前景豁然開朗。3天后，Rossi做了另一場(chǎng)報(bào)告，這次他面對(duì)的是知名風(fēng)投Flagship Ventures。
Noubar Afeyan是Flagship Ventures的創(chuàng)始人兼CEO，Genentech成立時(shí)他還在上學(xué)，幾十年里他一直在尋找下一個(gè)革命性技術(shù)?；虔煼?、反義療法、RNA干擾，一個(gè)個(gè)被業(yè)內(nèi)稱為”breakthrough”，最終都未能給行業(yè)帶來根本性的變革。
Afeyan聽了Rossi的報(bào)告后，意見與Langer一樣，干細(xì)胞不算什么，mRNA表達(dá)技術(shù)才是天大的機(jī)會(huì)。
在Flagship Ventures的支持下，Moderna Therapeutics（名字取義Modified RNA）于2011年成立了。之后4年，Moderna風(fēng)平浪靜，直到2015年1月融資4.5億美元，創(chuàng)造了生物技術(shù)融資最高紀(jì)錄，銀行存款達(dá)到8億美元。2011-2015年間，Moderna通過股權(quán)融資了6.25億美元，通過其他非稀釋性途徑獲得了3.25億美元。
除了蜂擁而上的投資人送錢，還有各大跨國制藥集團(tuán)，AstraZeneca、Merck、Alexion Pharmaceuticals、VertexPharmaceuticals紛紛上門。依托獨(dú)特的mRNA技術(shù)平臺(tái)，Moderna建立起自己的生態(tài)系統(tǒng)，數(shù)十個(gè)研究項(xiàng)目全面鋪開，Onkaido、Elpidera、Valera、Caperna等子公司陸續(xù)成立。
Moderna近日開展了新一輪融資，高達(dá)6億美元，再次刷新紀(jì)錄。Moderna還沒有IPO打算，或許未來還有一輪更大規(guī)模的融資。
Moderna目前已經(jīng)有兩個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入臨床研究，其中mRNA 1440是一種mRNA疫苗，已在200多例健康受試者身上測(cè)試。2016年7月，AstraZeneca與Moderna Therapeutics在德國遞交了AZD8601的臨床申請(qǐng)，這是他們合作開發(fā)的第一個(gè)項(xiàng)目。AZD8601可在細(xì)胞內(nèi)翻譯成VEGF-A蛋白，從而發(fā)揮治療作用。
兩個(gè)國家，四個(gè)范本
Genentech和Moderna的起點(diǎn)都是一篇論文，全球每年發(fā)表論文220萬篇，41萬篇來自美國、40萬篇來自中國，從數(shù)量上來說中國已與美國不相上下，中國學(xué)者也頻繁現(xiàn)身Nature、Science、Cell、PNAS等國際知名刊物，但在生物技術(shù)行業(yè)，將論文轉(zhuǎn)化為生物技術(shù)公司的極少，將論文轉(zhuǎn)化為技術(shù)平臺(tái)的，我印象中國內(nèi)還從來沒有過。
榜樣的力量是非常強(qiáng)大的，或者稱之為思想與文化的傳承。Genentech催生了一大批的風(fēng)險(xiǎn)投資，這些風(fēng)險(xiǎn)投資又將一大片科學(xué)家從象牙塔拽進(jìn)了工廠。Afeyan一天之內(nèi)決定投資Moderna，果敢堅(jiān)決，是因?yàn)樗谇髮W(xué)時(shí)代親眼見證了Genentech的騰飛。
“發(fā)表論文——成立公司——早期研究——IPO——后期開發(fā)——被收購”，Genentech走過的這條路被后來無數(shù)的生物技術(shù)公司重復(fù)。Genentech走通了而且非常成功，后來走這條路的公司有成功也有失敗，但總體看來成功的概率不低，于是許多人都愿意踏上這條冒險(xiǎn)之路。
社會(huì)需要第一個(gè)吃螃蟹的人，行業(yè)需要一個(gè)成功的典范。中國新藥研發(fā)史上有兩個(gè)影響力極大的新藥，第一個(gè)是青蒿素，第二個(gè)是埃克替尼。青蒿素是計(jì)劃經(jīng)濟(jì)時(shí)代的產(chǎn)物，已經(jīng)不適用于今天的國情，我們總不能開倒車搞舉國體制。
貝達(dá)藥業(yè)和?？颂婺嶂档蒙钊胗懻摚鳛橹袊谝粋€(gè)小分子靶向抗癌藥，國家將貝達(dá)藥業(yè)樹立為藥物創(chuàng)新的典型。事實(shí)上貝達(dá)藥業(yè)也起到了榜樣的作用，帶領(lǐng)國內(nèi)數(shù)十家制藥公司開發(fā)了50多個(gè)替尼，如果算上未申報(bào)臨床的，這個(gè)數(shù)字會(huì)更加恐怖。影響遠(yuǎn)不止如此，你還可以看到數(shù)不清的格列汀、格列凈……
?？颂婺崾且粋€(gè)典型的me-too藥物，me-too這種研發(fā)模式在國外曾經(jīng)非?；馃?，但在高通量篩選技術(shù)出來以后，藥物的篩選規(guī)模不斷擴(kuò)大，first-in-class一般就是best-in-class，如果不能研發(fā)出me-better，me-too研發(fā)的意義就大打折扣了，這種模式不像以前那樣受人青睞。
國內(nèi)制藥公司這兩年應(yīng)該意識(shí)到，貝達(dá)的me-too模式是不容易復(fù)制的，實(shí)際上貝達(dá)自己也未能復(fù)制出第二個(gè)?？颂婺?。未來的路仍然是要做創(chuàng)新，而且從頭做創(chuàng)新，做first-in-class，這條路國內(nèi)沒人走過。
前面我們討論傳承的力量，而傳承創(chuàng)新的思想終究要靠人才。國家近年通過千人計(jì)劃引進(jìn)了很多人才，研發(fā)力量大大加強(qiáng)，但這還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，我們尤其缺一種人才——文武兼?zhèn)洹?/p>
在Moderna這個(gè)案例中，最初的技術(shù)發(fā)明人是Katalin Karikó和Drew Weissman，他們申請(qǐng)了專利并且創(chuàng)立了RNARx公司[12]，政府給了他們90萬美元的資助（國內(nèi)也差不多是這種資助水平），但是他們的技術(shù)差點(diǎn)沒埋沒。
Derrick Rossi本人最初的重心放在干細(xì)胞上，也沒有意識(shí)到mRNA技術(shù)的重大潛力，但是他足夠幸運(yùn)，見到了Robert Langer，見到了Noubar Afeyan。Langer和Afeyan都是跨行業(yè)天才，一篇普通的論文，經(jīng)他們腦子一轉(zhuǎn)，就是天大的商機(jī)。
生物技術(shù)是一個(gè)非常專業(yè)的領(lǐng)域，一般科學(xué)家只能做到精通某一項(xiàng)，會(huì)做實(shí)驗(yàn)還會(huì)做生意的人才極少。這種人才美國不止一個(gè)，至少有兩個(gè)，實(shí)際上可能成百上千。冒險(xiǎn)的精神、創(chuàng)新的文化塑造了一代又一代的美國人。
美國的生物技術(shù)公司一般都免不了登陸NASDAQ，III期臨床的耗資巨大而且風(fēng)險(xiǎn)不小，IPO后可以籌集足夠多的研發(fā)資金，將風(fēng)險(xiǎn)分散給社會(huì)，反過來也將創(chuàng)新的收益回饋給社會(huì)。
Moderna雖然手上有10億美元的現(xiàn)金，比一般的生物技術(shù)公司都有錢，暫時(shí)沒有IPO的打算，但終有一天它會(huì)去NASDAQ，因?yàn)樗袛?shù)十個(gè)項(xiàng)目。如果這十個(gè)項(xiàng)目都上III期臨床，10億美元就完全不夠燒。
NASDAQ寬松的準(zhǔn)入制度為新藥研發(fā)提供了資本保障，有效避免了真正有價(jià)值的項(xiàng)目因?yàn)橘Y金問題夭折?？纯磭鴥?nèi)的貝達(dá)藥業(yè)，至今還沒有登陸A股，國內(nèi)迫切需要一個(gè)合適的資本市場(chǎng)來支持新藥研發(fā)。
但現(xiàn)階段讓生物技術(shù)公司上A股鬧騰是非常不合適的，中國的資本市場(chǎng)太不成熟，投資者又以散戶為主，難以駕馭高風(fēng)險(xiǎn)的新藥研發(fā)。新藥研發(fā)的成功與失敗也就是一夜間的事情，弄不好就會(huì)把股市變成全民參與的大賭場(chǎng)。
總得來說，美國生物技術(shù)繁榮的關(guān)鍵在于傳承、人才和資本，其中資本是最容易解決的，只要有錢有制度，總有一天能學(xué)會(huì)。傳承和人才則是難題，因?yàn)槟軅鞒?，所以有人才，因?yàn)橛腥瞬?，所以能傳承?img data-ratio="4.5" src="http://pic.zhishifenzi.com/r/ds/zsfz1595332805.1688273.jpg" data-type="jpeg" data-w="20" style="text-align: center;width: 20px;height: 20px;box-sizing: border-box;" width="20px"/>
（制版編輯 | 栗珊）
