胰島素傳奇五幕曲：發(fā)現(xiàn)與爭(zhēng)議
撰文 | 瑾 巖
責(zé)編 | 黎潤(rùn)紅 戴 威
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第一幕
偉大的想法，人物沖突的伏筆
男一號(hào)班廷
按人物出場(chǎng)先后順序，先介紹一號(hào)男主角。
班廷（Frederick Grant Banting，1891–1941）出生在加拿大安大略省的一個(gè)鄉(xiāng)村，并在當(dāng)?shù)厣狭烁咧?，后進(jìn)入多倫多大學(xué)。隨后第一次世界大戰(zhàn)爆發(fā)，醫(yī)學(xué)院的班廷與很多同學(xué)一起匆匆地完成了學(xué)業(yè)，于1916年12月獲得了醫(yī)學(xué)學(xué)士學(xué)位，第二天就被派往戰(zhàn)場(chǎng)救助傷員。
1919年春天，戰(zhàn)爭(zhēng)終于結(jié)束，班廷從法國(guó)戰(zhàn)場(chǎng)返回加拿大。解鎖胰島素的鑰匙，也跟隨這個(gè)年輕人的腳步，即將在遠(yuǎn)離戰(zhàn)火的加拿大被發(fā)掘。
回到多倫多后，班廷的日子并不好過(guò)。先是學(xué)習(xí)骨科，成為了多倫多兒童醫(yī)院的住院醫(yī)，但無(wú)法留在醫(yī)院工作。為了養(yǎng)家糊口，他又在一個(gè)邊遠(yuǎn)的小鎮(zhèn)開了個(gè)診所，慘淡經(jīng)營(yíng)。幾經(jīng)波折，班廷在當(dāng)?shù)卮髮W(xué)（今西安大略大學(xué)）謀得一份兼職工作：教授解剖和生理學(xué)。
至此，根本沒(méi)有任何跡象顯示班廷會(huì)與胰島素產(chǎn)生聯(lián)系。此前，班廷從未關(guān)注胰腺，也沒(méi)有進(jìn)行相關(guān)的研究。另外，由于戰(zhàn)爭(zhēng)原因，班廷并未受到完整的醫(yī)學(xué)訓(xùn)練，他的醫(yī)學(xué)知識(shí)儲(chǔ)備和科研經(jīng)驗(yàn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)談不上充分，在資深的專業(yè)人士眼中甚至是膚淺的。但是，這或許成就了他，發(fā)現(xiàn)胰島素顯然需要這種無(wú)所畏懼的精神，這在他日后的研究工作中，體現(xiàn)得淋漓盡致。
1922年，年輕的班廷 圖源：insulin.library.utoronto.ca
1920年10月30日晚上，班廷在備課胰腺部分時(shí)，注意到明尼蘇達(dá)大學(xué)摩西·巴倫（Moses Barron）的一篇文章 “朗格爾漢斯島與糖尿病的關(guān)系，胰腺結(jié)石癥案例特別參考”。大概講的是，在進(jìn)行常規(guī)尸檢時(shí)，巴倫遇到了罕見的胰腺結(jié)石形成案例。更為少有的是，石頭完全阻塞了主胰管，所有的腺泡細(xì)胞都變性（萎縮）消失了，但是大多數(shù)胰島細(xì)胞都完整存活了下來(lái)。巴倫指出這些現(xiàn)象，與實(shí)驗(yàn)結(jié)扎胰管的觀察結(jié)果相似。
尋找胰島素，人類在黑暗中已摸索太久
這些胰島細(xì)胞有何特異之處？其實(shí)，這篇文章已經(jīng)走在了揭示真理的路上。在此之前，人類為了尋找糖尿病的治療方法，已經(jīng)在黑暗中摸索了太久，但是受到時(shí)代、認(rèn)知、科技等一系列因素的制約，人們對(duì)這種奇怪的疾病依然知之甚少。
糖尿病是一種相當(dāng)恐怖的疾病，病人消瘦、尿糖、干渴、爛足、失明……沒(méi)有有效的治療方法，患上糖尿病就無(wú)異于慢性死亡。為了對(duì)付這種病，西方國(guó)家采用 “饑餓療法”，通過(guò)極端的飲食限制來(lái)降低患者的血糖水平，但這種方法是極其痛苦的，病人被餓到皮包骨頭，也就能延續(xù)幾個(gè)月的生命。
最早有關(guān)胰島的記錄要追溯到1869年，德國(guó)醫(yī)學(xué)生保羅·朗格爾漢斯首次描述了這些 “小島”。
1890年德國(guó)醫(yī)學(xué)家馮·梅林和奧斯卡·明可夫斯基通過(guò)手術(shù)切除了狗的整個(gè)胰腺，觀察到了嚴(yán)重糖尿病癥狀，之后狗因?yàn)橥Y和昏迷而死。這是糖尿病可能起源于胰腺的第一個(gè)實(shí)驗(yàn)證據(jù)。
也許是人們太想找到糖尿病的有效治療方法，在沒(méi)有確定胰島分泌物之前，比利時(shí)醫(yī)師吉恩·邁爾（Jean de Meyer ）在1909年便早早提出了“胰島素”的名字。
此后十年間，無(wú)數(shù)的科學(xué)家投身其中，試圖從胰島中分離出可以治療糖尿病的物質(zhì)，大都折戟沉沙。期間，不知又有多少人被糖尿病奪走了生命。
終于迎來(lái)希望的曙光是在1916年，羅馬尼亞生理學(xué)家保羅斯庫(kù)（Nicolae Constantin Paulescu）成功開發(fā)了一種胰腺水提取物，能夠降低糖尿病狗的血糖水平。他曾發(fā)表四篇論文，并指出注射胰腺提取物具有 “血糖驟降” 等副作用。1923年，班廷獲得諾貝爾獎(jiǎng)時(shí)，保羅斯庫(kù)曾向諾貝爾委員會(huì)申訴，他是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)胰島素的人。此外，還有幾位科學(xué)家也申訴其發(fā)現(xiàn)的優(yōu)先性，在此不一一贅述。
總之，所有這些較早的嘗試都制備了胰腺提取物，應(yīng)用在狗或人中，引起了副作用。然而后來(lái)的 “多倫多四人組” 不僅發(fā)現(xiàn)提取物存在的副作用，也找到了應(yīng)對(duì)副作用的方法，直到他們純化出胰島素為止。
當(dāng)然，這是后話，我們且將視線拉回1920年的那個(gè)幸運(yùn)女神降臨的夜晚。
半夜不新鮮的靈感
睡不著覺的班廷，一直琢磨他看到的那篇文章，大約在后半夜兩點(diǎn)，他靈光閃現(xiàn)，在紙上簡(jiǎn)單記錄：
“糖尿病，結(jié)扎狗的胰管，讓狗活著直到腺泡退化剩下胰島，嘗試分離出內(nèi)部分泌物以緩解糖尿。”
不難理解，班廷的想法就是結(jié)扎導(dǎo)管，讓腺泡細(xì)胞變性，以此避免多種酶對(duì)胰島細(xì)胞分泌物的破壞，從而獲得胰島內(nèi)分泌物。
事實(shí)上，班廷的想法并不新鮮，也不完全正確。因?yàn)橐认俚南副仨氃谀c中被激活，才能發(fā)揮破壞作用。當(dāng)時(shí)很多與班廷類似思路的研究都能制備出降血糖/尿糖的胰腺提取物，但是通常會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，如發(fā)燒和膿腫，然后試驗(yàn)被迫流產(chǎn)。
由于背景薄弱，班廷并沒(méi)有閱讀過(guò)這些文獻(xiàn)資料。后來(lái)，他不止一次地承認(rèn)，如果他在開始研究之前已經(jīng)完全了解文獻(xiàn)，那么他可能永遠(yuǎn)都不會(huì)開始，“太多的文獻(xiàn)閱讀是不可取的…… 因?yàn)橛^點(diǎn)多樣、思想混亂”，班廷后來(lái)曾這樣說(shuō)。
班廷按捺不住內(nèi)心的激動(dòng)。1920年的一天，班廷跑去把想法告訴了米勒主任。
米勒建議他去多倫多大學(xué)找約翰·麥克勞德（John James Rickard Macleod，1876-1935）教授。麥克勞德所領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)室是當(dāng)時(shí)一流的實(shí)驗(yàn)室，里面有班廷研究需要的所有設(shè)備和條件。
始料未及的是，班廷此去竟然解開了驚天的謎題，并且一生的夙怨，都和麥克勞德糾纏在了一起。
第二幕
成功的曙光，人物矛盾顯現(xiàn)
此時(shí)，二號(hào)男主角，多倫多大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)系主任麥克勞德出場(chǎng)。
麥克勞德是糖代謝領(lǐng)域的權(quán)威。他在美國(guó)西儲(chǔ)大學(xué)擔(dān)任了十五年的教授后，1918年來(lái)到多倫多。當(dāng)時(shí)，麥克勞德認(rèn)為糖尿病源于肝糖原形成和儲(chǔ)存的失敗，從而導(dǎo)致血糖升高。雖然他不否認(rèn)胰腺分泌物的存在，但他認(rèn)為可能永遠(yuǎn)分離不出來(lái)胰腺分泌物。
班廷在1920年11月7日首次訪問(wèn)了麥克勞德。文獻(xiàn)知識(shí)淵博的麥克勞德，一眼看出班廷基礎(chǔ)不牢，不看好他提出的想法。
或許是想嚇退這個(gè)毛頭小子，麥克勞德告訴班廷，許多想分離出這種物質(zhì)的杰出科學(xué)家都失敗了，而且沒(méi)有確鑿證據(jù)表明內(nèi)部分泌物存在。
碰了一鼻子灰，班廷心里自然不是滋味。
或許沒(méi)有找到更合適的人選，他再一次去見了麥克勞德。不知是被班廷的堅(jiān)持和熱情打動(dòng)，還是麥克勞德想使用新的血糖測(cè)量方法驗(yàn)證到底有沒(méi)有胰腺內(nèi)部分泌物。最后，麥克勞德同意為班廷提供實(shí)驗(yàn)室。
1921年5月的一天，麥克勞德給班廷配了兩名學(xué)生助手，貝斯特（Charles Herbert Best , 1899–1978）和諾貝爾（Edward Clark Noble，1900–1978）。這兩個(gè)學(xué)生是生理學(xué)和生物化學(xué)專業(yè)高年級(jí)的本科生，他們?cè)谘欠治龇矫嬗幸恍┙?jīng)驗(yàn)。
也許他們覺得，班廷并不需要兩個(gè)人的幫助，所以兩個(gè)人決定輪流替換，通過(guò)擲硬幣，決定誰(shuí)先誰(shuí)后。最終貝斯特先開始。
當(dāng)諾貝爾回來(lái)替換貝斯特時(shí)，班廷和貝斯特已經(jīng)進(jìn)入狀態(tài)，錯(cuò)過(guò)機(jī)會(huì)的諾貝爾只能回去。轉(zhuǎn)身間，竟與諾獎(jiǎng)項(xiàng)目擦肩而過(guò)。
一枚硬幣的正反面，決定了兩個(gè)年輕人不同的人生軌跡，貝斯特成為本篇的男三號(hào)，諾貝爾成為路人甲。
1921年5月17日，班廷正式開工。麥克勞德為他們提供了手術(shù)方法，并協(xié)助了第一只狗的手術(shù)。一個(gè)月后的6月14日，麥克勞德離開小鎮(zhèn)去蘇格蘭度假，這后來(lái)也成最具爭(zhēng)議的地方。
在多倫多，班廷不斷練習(xí)結(jié)扎狗的胰腺導(dǎo)管的手術(shù)，希望狗能恢復(fù)過(guò)來(lái)，正常生活。這樣就能切除逐漸萎縮的胰腺，提取分泌物。最后，把提取物用到去除胰腺的糖尿病狗身上，檢查效果。
7月30日，班廷和貝斯特在去胰腺的狗上做了實(shí)驗(yàn)。他們得到了第一個(gè)實(shí)驗(yàn)證據(jù)，分離出了具有降血糖的提取物。他們十分激動(dòng)。班廷在8月9日寫給麥克勞德的信中說(shuō)：“我有很多話要告訴你，我?guī)缀醪恢缽哪睦镩_始說(shuō)起”。他補(bǔ)充說(shuō)，“提取物總是能降低血糖，改善狗的臨床狀況，并且提取物經(jīng)煮沸后會(huì)被破壞，其他器官的提取物沒(méi)有活性?！?/span>
盡管如此，他們的狗經(jīng)常還沒(méi)等到實(shí)驗(yàn)結(jié)束就死了，或者有些在手術(shù)后不久就死了。到8月中旬，他們已經(jīng)用光了所有結(jié)扎的狗。于是他們換了幾種不同的方法，不同的實(shí)驗(yàn)材料進(jìn)行提取。這其中涉及到復(fù)雜的外科手術(shù)過(guò)程，班廷在貝斯特的幫助下，手術(shù)得以順利進(jìn)行。最終，他們已經(jīng)能夠從新鮮的成年胰腺組織中獲得提取物。
1921年9月21日，休假回來(lái)的麥克勞德簡(jiǎn)直不敢相信班廷和貝斯特的成果，而且質(zhì)疑數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。
這令脾氣暴躁的班廷非常憤怒。班廷和麥克勞德之間爆發(fā)了第一次沖突。班廷表示若想讓他們重復(fù)實(shí)驗(yàn)，就要提供給他們工資，而且還要提供給他一個(gè)單獨(dú)的工作房間。而且，還需要給他找一個(gè)照看狗、收拾手術(shù)室的人，并以去其他單位作為威脅。起初，麥克勞德不愿意提供這些，但是兩個(gè)人對(duì)抗幾天后，麥克勞德松了口。這樣一來(lái)，班廷在冬季獲得了財(cái)務(wù)支持。
此次對(duì)抗雖然以麥克勞德的妥協(xié)告終，但給他們的關(guān)系蒙上了一層陰影。在班廷心里，麥克勞德對(duì)他的能力漠不關(guān)心、態(tài)度消極。這讓班廷感到越來(lái)越痛苦，也為兩人之間的關(guān)系惡化埋下了伏筆。
在信念和熱情的驅(qū)使下，班廷渴望更快地推動(dòng)工作，在糖尿病人上進(jìn)行檢測(cè)。
在麥克勞德前往蘇格蘭前不久，正在多倫多大學(xué)休假進(jìn)修、來(lái)自阿爾伯塔大學(xué)的生物化學(xué)家科利普（James Bertram Collip，1892-1965年）認(rèn)識(shí)了班廷，并了解到胰島素項(xiàng)目。
機(jī)緣有如命運(yùn)安排般巧合，讓這四個(gè)人走到一起，締造胰島素傳奇。
此時(shí)，班廷急于進(jìn)展，希望邀請(qǐng)科利普加入，但麥克勞德建議不要在此階段擴(kuò)展團(tuán)隊(duì)。因此科利普的出場(chǎng)還要稍晚一些。麥克勞德表示如果結(jié)果令人滿意，他將帶領(lǐng)自己的團(tuán)隊(duì)一起加入研究，所以班廷又回到了狗身上進(jìn)行研究。
由于結(jié)扎胰腺導(dǎo)管獲得胰腺提取物滿足不了臨床應(yīng)用。班廷開始尋找獲得胰腺提取物的更好方法。先是在胎牛胰腺，后又在成年牛胰腺中獲得了有效提取物。這個(gè)重大進(jìn)步意味著廉價(jià)的、容易獲得的新鮮牛胰腺成了更好的研究材料。
此時(shí)，麥克勞德徹底被班廷和貝斯特的結(jié)果說(shuō)服，停了自己的研究，將實(shí)驗(yàn)室的所有資源都轉(zhuǎn)移到了這項(xiàng)工作上。大量生產(chǎn)提取物，條件已經(jīng)成熟。班廷希望盡快完成以便能進(jìn)行臨床試驗(yàn)。此時(shí)，麥克勞德同意了班廷的一切要求，包括之前提到的要求科利普加入。
而隨著研究步伐的加快，他們的矛盾也在日益升級(jí)。
麥克勞德要求班廷和貝斯特，在11月的生理學(xué)文獻(xiàn)報(bào)告會(huì)（Physiological Journal Club）上，向?qū)W生和教員介紹他們的研究成果。其中，貝斯特要負(fù)責(zé)展示狗的圖表，班廷負(fù)責(zé)描述工作。
但是，麥克勞德在開幕詞中，將班廷計(jì)劃的對(duì)早期研究的介紹都說(shuō)了。班廷缺乏演講經(jīng)驗(yàn)，非常緊張，表述不清，尤其是在麥克勞德出人意料的介紹后，班廷更是不知所措。在班廷回憶這部分時(shí)，他指出麥克勞德多次使用“我們”來(lái)描述工作。而且事后，當(dāng)他得知學(xué)生們都在談?wù)擕溈藙诘陆淌诘慕艹龉ぷ鲿r(shí)，班廷更加對(duì)麥克勞德不滿。
班廷和貝斯特在11月下旬完成了他們的第一篇論文 “胰腺的內(nèi)分泌”，但由于是班廷和貝斯特的作品，因此麥克勞德不是共同作者。該論文于1922年2月發(fā)表在《實(shí)驗(yàn)與臨床醫(yī)學(xué)雜志》（Journal of Laboratory and Clinical Medicine）上。
在論文實(shí)際發(fā)表前的1921年12月30日，他們?cè)诩~黑文召開的美國(guó)生理學(xué)年會(huì)上，進(jìn)行了首次公開演講。麥克勞德被列為該項(xiàng)目的首位，而班廷和貝斯特被確定為 “受邀”。然而，在已發(fā)布的半頁(yè)摘要中，名字的排名順序是相反的。
這樣隆重的學(xué)術(shù)交流場(chǎng)合中，班廷一如既往地緊張，不僅講述糟糕，而且對(duì)參會(huì)者詢問(wèn)的很多有關(guān)實(shí)驗(yàn)的問(wèn)題，不能給予滿意的回答。此時(shí)，麥克勞德來(lái)救場(chǎng)了，應(yīng)對(duì)自如，對(duì)答如流，既友善地回答了問(wèn)題，又對(duì)此前的研究進(jìn)行了嚴(yán)肅的批判。
然而令班廷感到困擾的是，麥克勞德從未做過(guò)任何實(shí)驗(yàn)，但是他卻反復(fù)使用 “我們的工作”，“我們” 這樣的字眼。麥克勞德順利加入進(jìn)來(lái)，就好像他是這個(gè)項(xiàng)目的主管一樣。這讓班廷開始重新審視以前與麥克勞德的所有負(fù)面交鋒。在班廷眼里，麥克勞德加入討論部分是一種干預(yù)，并讓他確信麥克勞德試圖接管該項(xiàng)目，并竊取他的成果和名聲。
此外，這里還有件值得一提的小插曲，為后來(lái)胰島素商業(yè)化埋下了伏筆。禮來(lái)公司的人員也參與了這次會(huì)議，并且認(rèn)識(shí)到這項(xiàng)研究的潛力，有意合作制備商業(yè)提取物。但謹(jǐn)慎的麥克勞德告訴他，這項(xiàng)工作還不足以進(jìn)行商業(yè)生產(chǎn)。
第三幕
臨床試驗(yàn)成功，人物矛盾升級(jí)
隨著研究的推進(jìn)，1921年12月初，麥克勞德正式邀請(qǐng)了前面提到的科利普，也就是本篇的四號(hào)男主角。
至此，“多倫多四人組” 正式成團(tuán)。
科利普的加入如及時(shí)雨。胰腺提取物由脂肪、蛋白質(zhì)、水、鹽和其他有機(jī)物質(zhì)和有效成分組成，純化出單一的胰島素，對(duì)沒(méi)有生化背景的三個(gè)人并不是一件容易的事。
科利普是加拿大資深生物化學(xué)家，1916年獲得多倫多大學(xué)博士學(xué)位。此前，科利普就對(duì)腺體分泌和組織提取物的制備有一定了解，他的實(shí)驗(yàn)室在醫(yī)院的病理樓內(nèi)，距離醫(yī)療樓的狗屋只有幾條街。
隨后，科利普運(yùn)用標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)技術(shù)、不同濃度的酒精進(jìn)行提取，很快獲得了純化胰島素。接著，他用兔子測(cè)試這些粉末的效果。在檢查了兔子身上的膿腫（abscesses，炎癥反應(yīng)，說(shuō)明提純物是否足夠純）后，科利普驚喜地意識(shí)到，自己的提取物足夠純凈，可以在人體上進(jìn)行測(cè)試了。
于是，在1922年冬天，貝斯特對(duì)胰腺進(jìn)行了初步處理，并進(jìn)行了材料的初始濃縮，隨后移交給科利普進(jìn)行處理。這時(shí)，班廷開始感到他和貝斯特在研究中被邊緣化了。非常希望參加首次臨床試驗(yàn)的班廷，由于不具備資格，無(wú)法參與其中。
資源豐富的麥克勞德，協(xié)調(diào)并組織了這次臨床試驗(yàn)。他們?cè)谝粋€(gè)患有嚴(yán)重糖尿病的14歲男孩身上，注射了胰腺提取物后。但效果并不理想，其中一個(gè)注射部位形成了無(wú)菌膿腫，而且并沒(méi)有顯示出臨床效果。
《多倫多之星》的記者采訪了麥克勞德。麥克勞德謹(jǐn)慎地進(jìn)行了回應(yīng)，強(qiáng)調(diào)這項(xiàng)工作只是初步的。班廷仍然對(duì)麥克勞德重復(fù)使用 “我們”，感到不滿意。
此時(shí)，麥克勞德得知了班廷不滿是怕自己的工作成果被他竊取，而且也聽說(shuō)了班廷一直在散布這些話，兩人之間的矛盾開始公開化。
盡管這樣，班廷和麥克勞德還是同意采取一種可行的方式，并努力進(jìn)行更好的溝通。麥克勞德還表示他 “無(wú)意搶奪班廷應(yīng)得的任何榮耀”。所有參與胰腺提取物生理作用研究的人員，將按字母順序在出版物上列出，班廷排名第一，貝斯特排名第二。
與此同時(shí)，承受巨大壓力的科利普，正在努力生產(chǎn)更好的純化提取物。
一晃，已經(jīng)是1922年深冬，而人物之間的關(guān)系，也降到了冰點(diǎn)。班廷把麥克勞德的每個(gè)朋友都看作是自己的死敵，是麥克勞德陰謀的一份子。
1923年1月下旬的一天，科利普一邊要面對(duì)的是首次臨床試驗(yàn)失敗，另一邊是班廷極其不友好的態(tài)度。兩人之間的關(guān)系劍拔弩張，沖突一觸即發(fā)?？评胀{要從所有合作實(shí)驗(yàn)中退出，并開始獨(dú)立生產(chǎn)胰島素，并且以自己的名義申請(qǐng)純化胰腺提取物的專利?？评站芙^告訴班廷和貝斯特具體程序，并補(bǔ)充說(shuō)麥克勞德已經(jīng)同意不告訴他們。這違反了科利普、班廷和貝利斯之間，此前達(dá)成共識(shí)的、交換所有結(jié)果的協(xié)議。
根據(jù)班廷1940年未出版的回憶錄，和貝斯特1954年的書信，難以克制怒火的班廷揮舞著拳頭，將科利普直接打倒在了地上。
無(wú)論二人之間有沒(méi)有發(fā)生肢體上的沖突，“多倫多四人組” 之間，懷疑和競(jìng)爭(zhēng)，不信任都是公開存在。多年來(lái)，有關(guān)兩人打斗的八卦，遍布坊間，甚至內(nèi)容面目全非。比如在1941年3月17日的《時(shí)代》雜志上，甚至出現(xiàn)了班廷在大學(xué)禮堂襲擊了科利普的說(shuō)法。
顯然，他們認(rèn)為引起沖突的根源，是那些對(duì)胰島素項(xiàng)目感興趣的獵頭。于是“多倫多四人組”迅速采取行動(dòng)，制止了任何形式的商業(yè)聯(lián)系。1922年1月25日，班廷，貝斯特和科利普同意，制備胰腺提取物的過(guò)程中，不得尋求專利或商業(yè)合作，麥克勞德也簽了字，而且還強(qiáng)調(diào)未經(jīng)四人初步協(xié)商，不得對(duì)研究政策進(jìn)行任何修改。
果然不負(fù)眾望，科利普頂著壓力，短時(shí)間內(nèi)制備好了純化提取物。1922年1月23日，他們恢復(fù)了對(duì)這名14歲的糖尿病病人的治療。結(jié)果顯示，每天注射可立即改善血糖。丙酮從病人的尿液中消失了，病人感覺也更好了，變得富有活力。這是胰腺內(nèi)部分泌物，應(yīng)用在人類糖尿病患者上，首次顯著成功的臨床試驗(yàn)。
2月，他們又對(duì)六名患者進(jìn)行了治療，所有結(jié)果均令人滿意。隨后進(jìn)行了一系列臨床研究，這些研究定義了胰島素的生物學(xué)效應(yīng)，并為胰島素的臨床使用確立了指導(dǎo)方針?？藏悹?/span>（W.R. Campbell）和弗萊徹（A.A.Fletcher）兩位臨床醫(yī)生被指派，解決新療法出現(xiàn)的問(wèn)題。
班廷沒(méi)有參與上述工作，可以說(shuō)在正在進(jìn)行的試驗(yàn)或臨床研究中，班廷沒(méi)有任何作用。麥克勞德組織了這項(xiàng)正在進(jìn)行的研究，但并沒(méi)有與他們討論結(jié)果，也沒(méi)有計(jì)劃未來(lái)的試驗(yàn)。
“貝斯特、我和其他人一樣，成為了麥克勞德的技術(shù)人員”，班廷在1940年寫道。
在1922年3月，在強(qiáng)烈情緒壓力下的班廷，已經(jīng)幾乎不怎么去實(shí)驗(yàn)室了。每當(dāng)夜晚，他克服絕望的唯一方法是喝酒睡覺，有時(shí)還會(huì)從實(shí)驗(yàn)室偷走酒精，以至于他后來(lái)回憶道，“1922年3月，沒(méi)有一個(gè)晚上能清醒地入睡”。
盡管研究取得了成功，但班廷的工作和未來(lái)仍然是不確定的。在班廷心里，他始終認(rèn)為自己開始這項(xiàng)工作后，好的結(jié)果剛出現(xiàn)，就被其別人接管了。班廷的朋友們了解他的心態(tài)，幫助班廷和《多倫多星報(bào)》記者牽了線。記者對(duì)班廷進(jìn)行了詳細(xì)的采訪，并報(bào)道班廷和貝斯特做了大量工作。
這是第一篇從班廷的角度進(jìn)行的報(bào)道，也意味著 “多倫多四人組”之間的矛盾上升到了白熱化的程度。
第四幕
胰島素的商業(yè)化，一個(gè)故事三個(gè)版本
1922年4月，“多倫多四人組” 撰寫了一份論文，總結(jié)了迄今為止的所有工作，作者排序?yàn)榘嗤?、貝斯特、科利普、坎貝爾、弗萊徹、麥克勞德和諾貝爾，并將提取物稱為胰島素。經(jīng)所有作者同意，作為美國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)成員的麥克勞德，在5月3日的華盛頓特區(qū)會(huì)議上介紹了論文，受到了前所未有的贊賞。
不知是否由于班廷對(duì)麥克勞德的持續(xù)不滿，班廷和貝斯特以差旅費(fèi)太貴為由，最終沒(méi)有去參加華盛頓的會(huì)議。
至此，自班廷和貝斯特開展工作不到兩年的時(shí)間，“多倫多四人組” 通過(guò)麥克勞德的發(fā)言，向醫(yī)學(xué)界宣布，他們發(fā)現(xiàn)了胰島素，并且成功治療了糖尿病?！岸鄠惗嗨娜私M” 對(duì)胰島素的治療價(jià)值充滿信心，由康諾特實(shí)驗(yàn)室資助和管理的大規(guī)模生產(chǎn)胰島素的計(jì)劃提上日程。
正如從小規(guī)模生產(chǎn)轉(zhuǎn)向大規(guī)模生產(chǎn)經(jīng)常發(fā)生的情況，他們遇到了巨大的困難。一開始，是產(chǎn)量不夠，隨后是方法不行，這無(wú)疑讓每個(gè)人都很崩潰。于是他們瘋狂地工作，到了五月中旬，對(duì)生產(chǎn)條件進(jìn)行了改進(jìn)，胰島素制造的能力得到恢復(fù)。
為了擴(kuò)大胰島素的生產(chǎn)，“多倫多四人組” 接受了禮來(lái)公司的合作提議。
1922年底，加拿大的胰島素生產(chǎn)仍然困難，市場(chǎng)對(duì)胰島素供不應(yīng)求。此外，還存在著胰島素不穩(wěn)定且昂貴等諸多問(wèn)題。隨著后來(lái)?xiàng)l件的不斷優(yōu)化，這些問(wèn)題被逐漸解決。
1923年，隨著盛夏的到來(lái)，胰島素的發(fā)現(xiàn)、提取、純化、臨床試驗(yàn)、商業(yè)化也塵埃落定，“多倫多四人組” 解散了。
但是成員之間的矛盾和在工作中貢獻(xiàn)的爭(zhēng)議，從來(lái)沒(méi)有消退。班廷與麥克勞德的持續(xù)對(duì)抗中，媒體也在不斷跟進(jìn)，這無(wú)形中加劇了兩個(gè)人關(guān)系惡化。
9月6日，《多倫多星報(bào)》刊登了一篇有關(guān)胰島素在海外影響的故事，引用了英國(guó)生理學(xué)家貝利斯爵士（Sir William Bayliss）給《泰晤士報(bào)》的一封信。貝利斯是麥克勞德的朋友，他表示麥克勞德在此工作中并未獲得應(yīng)有的聲譽(yù)，因此他駁斥班廷作為臨床試驗(yàn)的合作者。
貝斯特把這篇文章給麥克勞德看，麥克勞德否認(rèn)與這封信有任何關(guān)系。可能是為了解釋每位科學(xué)家必須學(xué)會(huì)適應(yīng)新聞界的關(guān)注和歪曲，麥克勞德說(shuō)，“班廷必須適應(yīng)它”。
很快，聽到二手消息的班廷與記者一起來(lái)到麥克勞德的辦公室，要求他對(duì)貝斯特說(shuō)的話進(jìn)行更正。對(duì)麥克勞德的回應(yīng) “不想通過(guò)反駁爭(zhēng)議卷入新聞爭(zhēng)端”，班廷并不滿意。
麥克勞德在此期間給貝斯特、科利普和其他人的信中提到 “班廷的新爆發(fā)”?！霸谶@里的位置極為不舒服” 和 “令人難以置信的麻煩”，并表明情況變得多么令人不愉快。麥克勞德還抱怨說(shuō)，班廷想（讓他）“對(duì)這項(xiàng)（導(dǎo)管結(jié)扎）實(shí)驗(yàn)之后所做的所有工作，給與充分的贊賞。我當(dāng)然不會(huì)這樣做，因?yàn)樗苌賲⑴c這項(xiàng)工作，而且過(guò)去六個(gè)月，他完全沒(méi)有參與”。
他們?cè)诖禾爝_(dá)成的和解，完全土崩瓦解了。此時(shí)，古德漢姆是董事會(huì)的主要成員、康諾特實(shí)驗(yàn)室的贊助人和胰島素委員會(huì)的主席。他看到?jīng)_突越演越烈，決定對(duì)此事進(jìn)行干預(yù)。1922年9月，他請(qǐng)班廷、貝斯特和麥克勞德每人準(zhǔn)備一份自己對(duì)發(fā)現(xiàn)胰島素的認(rèn)識(shí)，而且都要概述科利普的貢獻(xiàn)。他打算對(duì)比他們的陳述，然后與他們會(huì)面，消除誤解。
麥克勞德寫下了最長(zhǎng)的一段話，確信他在每一步都給予了班廷和貝斯特適當(dāng)?shù)膸椭?、支持、鼓?lì)和咨詢。他批評(píng)了班廷的早期提議，是因?yàn)榘嗤⒌闹R(shí)膚淺；而批評(píng)了班廷早期的成果，要求重復(fù)工作，是為了加強(qiáng)可信度。一開始，他也拒絕過(guò)早的臨床試驗(yàn)。為了強(qiáng)調(diào)自己的信念，即應(yīng)該對(duì)年輕人的實(shí)驗(yàn)給予充分的肯定，麥克勞德表示，他明確拒絕了將自己的名字添加到1922年2月《實(shí)驗(yàn)室與臨床醫(yī)學(xué)雜志》上的第一篇論文上的提議。在對(duì)胰島素的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行私人和公開敘述時(shí)，麥克勞德非常謹(jǐn)慎地贊揚(yáng)了班廷開展了這項(xiàng)工作，并確認(rèn)了胰腺內(nèi)部有分泌的假說(shuō)。麥克勞德希望，科利普在提取物純化方面獲得充分的榮譽(yù)，在第一個(gè)糖尿病人的成功研究中，發(fā)揮了重要作用。最終他總結(jié)道，這項(xiàng)工作是團(tuán)隊(duì)合作的成果，是 “在我的指導(dǎo)下進(jìn)行的，班廷博士是其中一員”。
另一方面，班廷堅(jiān)持認(rèn)為，他獨(dú)立的想法導(dǎo)致了胰島素的發(fā)現(xiàn)。同時(shí)批判了麥克勞德，在每個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)都使他灰心喪氣。他沒(méi)有提及麥克勞德的任何具體建議，強(qiáng)調(diào)了麥克勞德沒(méi)有做過(guò)一個(gè)實(shí)驗(yàn)。而科利普只在項(xiàng)目取得了重要進(jìn)展后，才加入進(jìn)來(lái)。班廷將麥克勞德的貢獻(xiàn)歸功于胰島素的生理作用研究，但自己和貝斯特在這項(xiàng)研究開始前就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了胰島素。
三個(gè)人中，貝斯特的陳述是最短的，只有1000個(gè)單詞，但也許是最客觀的。他描述麥克勞德的貢獻(xiàn)要比班廷多得多，證實(shí)了麥克勞德建議使用酒精作為提取劑。雖然沒(méi)有提到重點(diǎn)的純化方法，但貝斯特還是給予了科利普更多的榮譽(yù)。
這三個(gè)版本，從不同的角度，不同的重點(diǎn)，以及對(duì)事件的不同記憶，來(lái)描述同一事件。最終，古德漢姆沒(méi)與他們會(huì)面，多倫多方面也未對(duì)胰島素的發(fā)現(xiàn)做全面的描述。
我們可以想象一下，如果當(dāng)時(shí)古德勒姆征求了科利普的意見，他可能會(huì)收到如下描述，“多倫多有些人覺得我跟生理工作無(wú)關(guān)，但事實(shí)是，我做出了明確的發(fā)現(xiàn)，有幸構(gòu)思并實(shí)施了這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。我現(xiàn)在對(duì)此事的感覺是，整個(gè)研究及結(jié)果都令人作嘔”。（此內(nèi)容大概寫于1923年，來(lái)源于科利普給朋友的信。）
1923年1月23日，班廷、科利普和貝斯特獲得了有關(guān)胰島素及其制造方法的美國(guó)專利。這三人，每人以一美元的價(jià)格，將胰島素的專利權(quán)，轉(zhuǎn)讓給了多倫多大學(xué)董事會(huì)。專利申請(qǐng)中強(qiáng)調(diào)，過(guò)去沒(méi)有其他研究人員，能夠生產(chǎn)出無(wú)毒的抗糖尿病提取物。因此，必須有一項(xiàng)專利，才能將胰島素的生產(chǎn)限制在可信賴的廠家中，保證產(chǎn)品的純度和效力，防止藥物制造商的粗制濫造，或?yàn)槠渖暾?qǐng)專利。這樣一來(lái)，有關(guān)專利和許可的問(wèn)題和分歧最終得以解決。
每每讀來(lái)，這一段總是意味深長(zhǎng)。它向我們展現(xiàn)的是把學(xué)術(shù)研究應(yīng)用到造福人類福祉的方向上，彰顯了科學(xué)家心系人類健康的偉大情懷。矛盾重重的 “多倫多四人組” 成員之間，雖然個(gè)人恩怨不斷，但大是大非面前，卻驚人一致。
第五幕
諾貝尓獎(jiǎng)，胰島素之后的故事
因發(fā)現(xiàn)胰島素，班廷和麥克勞德獲得了1923年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這是迄今為止，獲得諾貝爾速度最快的研究發(fā)現(xiàn)之一，可見其無(wú)與倫比的重要性，而班廷此時(shí)僅僅32歲。
當(dāng)班廷得知麥克勞德要分享諾貝爾獎(jiǎng)時(shí)，十分惱火，揚(yáng)言不接受該獎(jiǎng)項(xiàng)。了解整件事的古德勒姆告訴班廷，他必須考慮自己對(duì)加拿大和科學(xué)的義務(wù)。如果第一個(gè)獲得諾貝爾獎(jiǎng)的加拿大人，由于對(duì)獎(jiǎng)項(xiàng)的看法不同而拒絕諾貝爾獎(jiǎng)，勢(shì)必會(huì)對(duì)加拿大及其科學(xué)界在國(guó)際上的聲譽(yù)造成不良影響。隨后，班廷改變了主意。他決定與貝斯特分享獎(jiǎng)金和榮譽(yù)。麥克勞德聽到這一消息時(shí)，正從英國(guó)回國(guó)，落地幾天后，他給科利普發(fā)了電報(bào)，并要求與他分享一半的獎(jiǎng)金。
1923年諾貝爾獎(jiǎng)宣布后，有幾位研究者紛紛向諾貝爾委員會(huì)申訴他們發(fā)現(xiàn)的優(yōu)先性。但是，諾貝爾獎(jiǎng)已一錘定音。此后，“多倫多四人組” 雖然解散，但是他們之間的糾葛仍被人不斷演繹和塑造，甚至被改編成了劇本。
從開始有關(guān)這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)和1923年諾貝爾的爭(zhēng)論，也導(dǎo)致了大眾觀念的扭曲，尤其是麥克勞德形象的丑化。1973年名為《星際彗星》（Comets Among the Stars）的英國(guó)電影，極盡沖突和戲劇的邪惡元素，將麥克勞德刻畫成了無(wú)惡不做的 “壞蛋”。
但隨后，對(duì)人物形象的塑造有所轉(zhuǎn)變。1988年，根據(jù)加拿大歷史學(xué)家布里斯（Michael Bliss）撰寫的書籍《胰島素的發(fā)現(xiàn)》（the Discovery of Insulin）與《班廷傳》（Banting: A Biography）改編的加拿大小型電視劇《所有人的榮耀》（Glory Enough for All），劇中也確實(shí)給予了所有人榮譽(yù)。此劇獲得了加拿大年度 “雙子座獎(jiǎng)” 的最佳劇本獎(jiǎng)。
最后，我們按照他們的離去時(shí)間，呈現(xiàn)傳奇締造者們的謝幕。
胰島素項(xiàng)目結(jié)束后，麥克勞德在加拿大圣安德魯斯的海洋生物站從事研究工作。1928年，他離開多倫多大學(xué)，在其母校英國(guó)阿伯丁大學(xué)任生理學(xué)教授，之后成為醫(yī)學(xué)院的院長(zhǎng)。當(dāng)在多倫多為麥克勞德舉行歡送晚宴時(shí)，班廷拒絕參加。麥克勞德在阿伯丁的大部分日子，都在忍受關(guān)節(jié)炎的痛苦。麥克勞德的教科書《現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的生理學(xué)和生物化學(xué)》（Physiology and Biochemistry in Modern Medicine，1918年第一版，1934年第七版）被廣為使用。他于1935年去世，享年59歲。
據(jù)認(rèn)識(shí)麥克勞德的人說(shuō)，他是一個(gè)溫柔，誠(chéng)實(shí)，專注的科學(xué)家，也許有點(diǎn)害羞和內(nèi)向。他善于組織，有高水平的研究能力，一直以來(lái)受到尊重。他們否認(rèn)他是位獨(dú)裁者。
班廷聲名鵲起，整個(gè)科學(xué)界給予了他盛贊。班廷成為了世界上大多數(shù)主要科學(xué)和醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)的名譽(yù)會(huì)員，其他榮譽(yù)和獎(jiǎng)項(xiàng)也相繼而來(lái)。起初，班廷只是一個(gè)害羞、簡(jiǎn)單的普通鄉(xiāng)下男孩，他討厭演講、宴會(huì)和禮服，討厭接受采訪。通過(guò)練習(xí)，他的公開演講得到了改善，變得更加習(xí)慣商務(wù)活動(dòng)。
班廷總是和朋友們暢所欲言，與記者交談，講述他的艱辛和不公正待遇。班廷多年來(lái)拒絕與麥克勞德說(shuō)話。在他的回憶錄中，他將麥克勞德描述成了 “自私的，欺騙的，不道德的懦夫”。
發(fā)現(xiàn)胰島素后的幾年中，班廷與人合作了各種出版物，但他沒(méi)有繼續(xù)從事胰島素研究工作。班廷試圖復(fù)制胰島素的經(jīng)驗(yàn)：一個(gè)好主意，一個(gè)巧妙的方法，一個(gè)好的解決方案，然而并沒(méi)有復(fù)制成功。在他關(guān)于醫(yī)學(xué)研究的許多談話中，他總是強(qiáng)調(diào)思想，而不是培訓(xùn)。這更多的源于他自身的背景和經(jīng)驗(yàn)，在缺乏豐富的醫(yī)學(xué)和科研訓(xùn)練下，與突發(fā)的靈感轟然相撞，迎來(lái)人生的高光時(shí)刻。
1939年二戰(zhàn)爆發(fā)后，班廷擔(dān)任加拿大戰(zhàn)時(shí)醫(yī)學(xué)研究的協(xié)調(diào)主席，研究重點(diǎn)是航空醫(yī)學(xué)。1941年12月20日晚上，班廷乘飛機(jī)跨大西洋，飛機(jī)失事，轟然離世，享年50歲。
科利普在訃告中致敬：“班廷是一個(gè)最無(wú)私的人，他一直很樂(lè)于幫助他人，激勵(lì)和幫助年輕的研究工作者幾乎成了他的信條…… 我后來(lái)為團(tuán)隊(duì)工作做出的貢獻(xiàn)，是那些受過(guò)良好訓(xùn)練的生物化學(xué)家，都可以做出的貢獻(xiàn)。與班廷相比，確實(shí)是非?，嵥榈呢暙I(xiàn)”。在二十世紀(jì)三十年代，科利普與班廷成為密友。
在多倫多的使命結(jié)束后，科利普返回阿爾伯塔大學(xué)，繼續(xù)擔(dān)任生物化學(xué)教職，于1924年獲得了理學(xué)博士學(xué)位，于1926年獲得了醫(yī)學(xué)博士學(xué)位?？评粘浞终宫F(xiàn)了他卓越的才能，在分離甲狀旁腺激素方面做了深入的開創(chuàng)性工作，他創(chuàng)造的 “血清鈣（serum calcium）” 版本在此后的四十年中被臨床化學(xué)實(shí)驗(yàn)室廣泛采用。
隨后，科利普擔(dān)任麥吉爾大學(xué)生物化學(xué)系主任，與學(xué)生和同事從事廣泛的人體工程學(xué)研究。他因內(nèi)分泌學(xué)方面的開創(chuàng)性研究，獲得了許多榮譽(yù)，并于1933年當(dāng)選為倫敦皇家學(xué)會(huì)的院士，1947年成為西安大略大學(xué)的醫(yī)學(xué)系主任。
科利普非常不愿意談?wù)撘葝u素的發(fā)現(xiàn)，他沒(méi)有對(duì)此事提供任何書面評(píng)論。他一直堅(jiān)持認(rèn)為，發(fā)現(xiàn)胰島素的真相存在于那些年發(fā)表的論文中，并且可能在他們都去世之后才會(huì)出現(xiàn)。他主張歷史擁有最終決定權(quán)?？评沼?965年6月19日去世，享年72歲。
貝斯特于1925年從醫(yī)學(xué)院畢業(yè)。麥克勞德離開多倫多大學(xué)后，29歲的貝斯特接任了麥克勞德的位置，成為多倫多大學(xué)生理學(xué)教授。1950年，貝斯特因其后來(lái)對(duì)膽堿的研究，以及包括胰島素研究在內(nèi)的成就而被提名諾貝爾獎(jiǎng)，但他從未獲獎(jiǎng)。晚年，貝斯特被糖尿病協(xié)會(huì)、醫(yī)學(xué)會(huì)和大學(xué)授予許多榮譽(yù)。貝斯特與合著者共同撰寫的教科書《醫(yī)學(xué)實(shí)踐的生理基礎(chǔ)》（The Physiological Basis of Medical Practice）得到廣泛使用（1937年，第一版；1991年，第12版）。
1941年班廷去世后，貝斯特接替班廷，擔(dān)任班廷貝斯特醫(yī)學(xué)研究部門的負(fù)責(zé)人。貝斯特撰寫了大量文章并回憶他在發(fā)現(xiàn)胰島素中的作用，認(rèn)為是他和班廷于1921年發(fā)現(xiàn)了胰島素，而麥克勞德、科利普的詭計(jì)剝奪了他們的榮耀。
在接下來(lái)的三十年里，貝利斯和他的朋友推廣了該版本的敘事，最大化了貝斯特的貢獻(xiàn)，最小化或忽略不計(jì)麥克勞德和科利普的貢獻(xiàn)。
但隨著新文獻(xiàn)證據(jù)的出現(xiàn)，有關(guān)科利普和麥克勞德的貢獻(xiàn)被揭示，貝斯特版本的敘述逐漸失信。
不過(guò)，諾貝爾獎(jiǎng)官方在1972年承認(rèn)當(dāng)年胰島素諾獎(jiǎng)的頒發(fā)犯了錯(cuò)， “將貝斯特納入獲獎(jiǎng)?wù)呤钦_的，但這在形式上又是不可能的，因?yàn)闆](méi)有人提名他，這種情況可能使委員會(huì)，錯(cuò)誤判斷了貝斯特在發(fā)現(xiàn)中的重要性”。貝斯特得知這一消息很高興。
貝斯特于1978年3月31月去世，享年79歲。隨著最后一位當(dāng)事人的離開，圍繞在四人之間的爭(zhēng)議也逐漸退去。
時(shí)間是最好的答案，承認(rèn)會(huì)遲到，但永遠(yuǎn)不會(huì)缺席。
1982年，布里斯教授的著作《胰島素的發(fā)現(xiàn)》出版，結(jié)合大量的資料，揭開了胰島素發(fā)現(xiàn)的全過(guò)程。他在書中糾正了麥克勞德的人物形象，并將胰島素的發(fā)現(xiàn)歸功于四個(gè)人和他們的合作者。他認(rèn)為諾貝爾委員會(huì)，當(dāng)年決定將獎(jiǎng)項(xiàng)授予班廷和麥克勞德是有道理的（獲獎(jiǎng)50年后，諾貝爾委員會(huì)文件開放，最多可三個(gè)人分享）。
回顧胰島素發(fā)現(xiàn)史，班廷、貝斯特、麥克勞德和科利普，在成就胰島素傳奇的過(guò)程中，都做出了重大貢獻(xiàn)。盡管存在專業(yè)上的競(jìng)爭(zhēng)和人格沖突，但他們表明糖尿病患者缺少的是胰島素，并且從胰腺中提取和純化材料，從而大大延長(zhǎng)了I型糖尿病患者的壽命，提高了他們的生活質(zhì)量。他們成功的關(guān)鍵，在于使用新方法，即采取少量血液進(jìn)行血糖分析，這使得在小型動(dòng)物和患者身上，頻繁檢測(cè)血糖成為可能。
雖然傳奇過(guò)程并不盡如人意，但總是耐人尋味。探究求索，執(zhí)著堅(jiān)韌，無(wú)私奉獻(xiàn)，仇恨爭(zhēng)奪，個(gè)人恩怨，時(shí)代的風(fēng)起云涌，命運(yùn)的變化無(wú)常，縱橫交織……歸根結(jié)底，匯成了人類文明永不止息的智慧和進(jìn)步。
今天，從糖尿病的治療，到血糖的檢測(cè)，使用的依然是他們的科研成果。這項(xiàng)近百年前的發(fā)現(xiàn)，惠及了全球數(shù)以億計(jì)的糖尿病患者，不僅幫助病人擺脫了死亡，更提高了他們的生命質(zhì)量。
未來(lái)，人類何時(shí)能夠擺脫胰島素，徹底治愈糖尿病，傳奇又將被誰(shuí)超越，我們期待著時(shí)間的回音。
