抗癌新藥Niraparib憑什么轟動(dòng)全球？ | 前沿
?好萊塢影星安吉麗娜·朱莉，被預(yù)測(cè)有87%的概率在70歲之前得乳腺癌或者卵巢癌而做了預(yù)防性雙側(cè)乳腺切除、卵巢切除。來(lái)源：Wiki
撰文 | 李治中（美國(guó)杜克大學(xué)癌癥生物學(xué)博士）
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6月30日早上，美國(guó)波士頓邊上的一個(gè)生物技術(shù)公司Tesaro火了，股票開市后翻了一倍還多，從$37瞬間飆到$77。這一切都因?yàn)楣剂怂目拱┬滤嶯iraparib的三期臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果有點(diǎn)出乎意料的好，不久后肯定會(huì)上市。
這是生物制藥圈的常態(tài)，高風(fēng)險(xiǎn)高回報(bào)。任何新藥臨床結(jié)果出來(lái)之前，誰(shuí)都不敢打保票，如果失敗，一文不值，如果成功，股價(jià)暴漲。其實(shí)在今天之前，Tesaro股價(jià)一年之內(nèi)已經(jīng)跌了33%。而一夜之間咸魚翻身后，不知會(huì)有多少“專家”跳出來(lái)說(shuō)：“我早就讓你們抄底吧，不聽我的！”
談錢傷感情，咱還是聊科學(xué)吧。
（一）
這是個(gè)什么神藥呢？
它名字叫Niraparib，是一個(gè)PARP基因的靶向藥物，主要針對(duì)的是BRCA1/2基因突變的癌癥，比如卵巢癌和乳腺癌。對(duì)了，它是口服藥，所以病人按時(shí)在家里吃就好，不用去醫(yī)院輸液啥的。
它效果到底有多好？
今天公布的是一項(xiàng)針對(duì)晚期卵巢癌的三期臨床數(shù)據(jù)。這類病人第一次化療后，很多人看似“治愈”，檢查不到癌癥，但不幸的是90%都會(huì)復(fù)發(fā)，需要第二次化療。以前在兩次治療之間的“維持期”，沒(méi)有別的好辦法，明知很可能復(fù)發(fā)，還是只能干等。
此次臨床試驗(yàn)，就是在“維持期”中使用Niraparib，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有奇效：對(duì)有BRCA基因突變的卵巢癌，第一次化療后，如果保持每日口服Niraparib一次，“中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間”是21個(gè)月。而對(duì)照組使用安慰劑的病人，只有短短5.5個(gè)月。
“無(wú)進(jìn)展生存”是癌癥臨床試驗(yàn)最常用的指標(biāo)之一，它描述的不是病人總生存時(shí)間，而是有效控制腫瘤的時(shí)間。這段時(shí)間內(nèi)，腫瘤可能縮小，也可能沒(méi)變，但總之沒(méi)有惡化，病人生活狀態(tài)會(huì)比較好，生活質(zhì)量比較高。
21個(gè)月對(duì)5.5個(gè)月，幾乎是4倍！
當(dāng)然，病人的總生存時(shí)間肯定會(huì)超過(guò)“無(wú)進(jìn)展生存”。也就是說(shuō)化療后再使用Niraparib維持的BRCA突變病人，平均生存時(shí)間將顯著超過(guò)21個(gè)月，接近兩年。這對(duì)晚期卵巢癌病人，可以說(shuō)是革命性的好消息。
毫無(wú)疑問(wèn)，一旦此藥上市，醫(yī)生和病人都會(huì)毫不猶豫地選擇它，這就是這個(gè)藥值錢，股票公司暴漲的根本原因。
（二）
剛才說(shuō)了，Niraparib是屬于PARP抑制劑。這是一類針對(duì)PARP基因的靶向藥物，它不是對(duì)任何癌癥都有效，而是主要用于BRCA1/2基因突變的病人，這體現(xiàn)了現(xiàn)在常說(shuō)的癌癥“精準(zhǔn)醫(yī)療”。
為什么PARP對(duì)BRCA突變癌細(xì)胞特別有效？
PARP和BRCA是細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)修復(fù)DNA突變的兩個(gè)主要基因，是守護(hù)我們細(xì)胞健康的“左右護(hù)法”。由于環(huán)境的影響，我們身體里隨時(shí)隨地都在發(fā)生DNA突變，但由于這兩個(gè)護(hù)法的存在，保證了DNA突變后，99.9999%以上都能被順利修復(fù)，不然癌癥發(fā)病率會(huì)比現(xiàn)在高得多。
但有些人由于先天或者后天原因，細(xì)胞BRCA基因本身就發(fā)生了突變，失去活性，因而他們的DNA突變后修復(fù)概率大大降低，會(huì)快速積累更多的基因突變，這類人群產(chǎn)生癌癥的概率也就大大增加。
由于還不是完全清楚的原因，BRCA突變后，主要會(huì)導(dǎo)致女性患卵巢癌和乳腺癌的概率提高。其中乳腺癌的患病概率從不到10%，增加到55%到65%；卵巢癌從1%，最多增加到39%。
BRCA突變對(duì)癌細(xì)胞來(lái)說(shuō)是雙刃劍。
一方面，它是優(yōu)勢(shì)。因?yàn)樗芨斓胤e累基因突變，進(jìn)化得更快，更容易產(chǎn)生耐藥性，等等。
另一方面，它是劣勢(shì)。因?yàn)橐呀?jīng)沒(méi)有BRCA的癌細(xì)胞，如果再?zèng)]有了PARP，就徹底失去了修復(fù)DNA的能力，這會(huì)導(dǎo)致極度混亂，細(xì)胞很快就會(huì)死亡，即使癌細(xì)胞也不行。由于已經(jīng)沒(méi)有BRCA，癌細(xì)胞變得非常依賴PARP。一點(diǎn)混亂是優(yōu)勢(shì)，徹底混亂誰(shuí)都受不了。
最強(qiáng)調(diào)組織紀(jì)律性的是誰(shuí)？不是普通群眾，而是黑社會(huì)。
癌細(xì)胞就像黑社會(huì)，他們喜歡通過(guò)BRCA突變來(lái)獲得一些“不守規(guī)矩”的能力，平時(shí)很爽，但BRCA 和 PARP同時(shí)沒(méi)有的話，就變成了“自殺性瘋狂”。黑社會(huì)，卒。
使用PARP抑制劑，BRCA突變的癌細(xì)胞會(huì)徹底無(wú)法修復(fù)DNA，因此崩潰，而正常細(xì)胞因?yàn)檫€有BRCA存在，沒(méi)有PARP仍然能修復(fù)DNA，只是效果差一些，但能夠存活。這就是PARP抑制劑作為靶向藥物，選擇性殺死BRCA突變癌細(xì)胞的原因。
Niraparib應(yīng)該會(huì)是第二個(gè)上市的PARP抑制劑，去年阿斯利康已經(jīng)上市了PARP抑制劑Olaparib（也叫Lynparza）。它因?yàn)樾Ч@著，被批準(zhǔn)用于治療BRCA突變導(dǎo)致的卵巢癌，銷售峰值預(yù)計(jì)會(huì)達(dá)到每年20億美元！
毫無(wú)疑問(wèn)，這是個(gè)巨大的市場(chǎng)，因此后面還有好幾個(gè)類似藥物在追趕，光在美國(guó)就還有Rucaparib（Clovis公司），Talazoparib（Medivation公司）等等。咱們中國(guó)也有，走在最前面的“百濟(jì)神州”BGB-290，已經(jīng)在澳洲臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)了一定療效，希望能盡快在中國(guó)開展臨床試驗(yàn)，惠及患者。
這些藥雖然在某些特性上有點(diǎn)不同，但機(jī)理大致相同，最后肯定都會(huì)搶同樣的市場(chǎng)。站在商業(yè)公司的角度來(lái)說(shuō)，是挺大的挑戰(zhàn)，但對(duì)病人來(lái)說(shuō)，選擇多肯定是好事。何況這樣的競(jìng)爭(zhēng)應(yīng)該會(huì)導(dǎo)致藥物價(jià)格下降，政府談判的砝碼增加，最終希望醫(yī)保能承擔(dān)，不然一個(gè)月上萬(wàn)塊多數(shù)中國(guó)患者還是吃不起。
雖然PARP抑制劑主要針對(duì)的是乳腺癌和卵巢癌，但其它部分?jǐn)y帶BRCA突變或別的DNA修復(fù)缺陷的癌癥，包括一些前列腺癌，輸卵管癌，胰腺癌，兒童急髓白血病等，使用PARP靶向藥物理論上也會(huì)產(chǎn)生不錯(cuò)的效果。針對(duì)它們的臨床試驗(yàn)都在進(jìn)行中，讓我們拭目以待。
（三）
PARP抑制劑的成功對(duì)年輕女性患者尤其重要。
據(jù)報(bào)道，在中國(guó)，BRCA突變導(dǎo)致的乳腺癌占總數(shù)的5%~10%，但這一比例在40歲以下年輕女性中要高得多。這不難理解，癌癥發(fā)生需要多個(gè)基因突變，因此一般要很多年的積累。而年輕人得癌癥，很多都是先天因素導(dǎo)致基因突變加速，BRCA的突變就是其中一個(gè)因素。所以年輕乳腺癌患者里面BRCA突變的比例高，是可以預(yù)見(jiàn)的。
姚貝娜，陳曉旭都是年輕乳腺癌患者，后來(lái)也都因此去世。從概率上講，她們很可能攜帶BRCA基因突變。如果真是這樣，使用現(xiàn)在的PARP抑制劑，或許會(huì)有非常不同的結(jié)果。很可惜，她們沒(méi)有等到這樣的機(jī)會(huì)。
最近38歲的滴滴總裁柳青也患上乳腺癌，很幸運(yùn)是早期，我很佩服她公開的勇氣，祝福她治療順利。她的這種情況也應(yīng)該做BRCA檢測(cè)，無(wú)論結(jié)果如何，都能更好地針對(duì)性用藥。
同時(shí)，如果年輕女性患者有子女，或者以后準(zhǔn)備生育，關(guān)于基因突變的信息還能指導(dǎo)是否需要給子女做類似檢測(cè)，以便了解風(fēng)險(xiǎn)。
看到今天這個(gè)新聞，心里情緒復(fù)雜的可能還有一位女性：好萊塢影星安吉麗娜·朱莉。
這位世界“最性感的女人”，由于攜帶遺傳性BRCA1基因突變，被預(yù)測(cè)有87%的概率在70歲之前得乳腺癌或者卵巢癌。于是她在事業(yè)巔峰期——37歲做了預(yù)防性雙側(cè)乳腺切除，39歲又做了卵巢切除，震驚世界。
她的舉動(dòng)喚起了全世界無(wú)數(shù)人對(duì)BRCA基因突變，遺傳性癌癥，癌癥篩查的關(guān)注，可能拯救了很多人，從這個(gè)角度絕對(duì)是功德無(wú)量。但對(duì)于她自己，或者其他類似的突變攜帶者，如此“壯士斷腕”是否是最佳選擇，在科學(xué)界一直有很大爭(zhēng)議。
因?yàn)?7%的概率不是100%，她不一定會(huì)得癌癥，而做預(yù)防性切除對(duì)身體的損傷是100%的。對(duì)于朱莉來(lái)說(shuō)，她最大的愿望是“參加子女的大學(xué)畢業(yè)典禮”，因此她不愿意冒險(xiǎn)。這是個(gè)人選擇，無(wú)可厚非。
Niraparib這樣突破性藥物帶來(lái)的更大問(wèn)題是：如果癌癥不再是絕癥，這樣做是否還值得？
現(xiàn)在，Niraparib已經(jīng)證明，它可以讓BRCA突變型卵巢癌病人平均高質(zhì)量地生活近兩年。加上最近很火的PD1抑制劑等新型免疫藥物，理論上也對(duì)BRCA1突變病人有非常不錯(cuò)的效果。有了新的靶向藥物+免疫藥物，或許不久后很多BRCA突變癌癥就能變成慢性病。
假設(shè)朱莉不做手術(shù)，60歲真得了癌癥，那已經(jīng)是20年之后了，科學(xué)進(jìn)步很快，萬(wàn)一到時(shí)候有更大突破呢？
我很想問(wèn)朱莉：如果能重來(lái)，你還會(huì)做同樣的決定嗎？
本文原載微信公號(hào)《菠蘿因子》，《知識(shí)分子》獲授權(quán)刊載。作者李治中，筆名“菠蘿”，美國(guó)杜克大學(xué)癌癥生物學(xué)博士，某制藥公司實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人，著有科普暢銷書《癌癥·真相：醫(yī)生也在讀》，榮獲“2015中國(guó)好書”，第十一屆文津圖書獎(jiǎng)。
