曾藝，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心
獲獎(jiǎng)理由：肯定她在發(fā)現(xiàn)組織器官的成體干細(xì)胞方面的貢獻(xiàn)，支持她探索基于成體干細(xì)胞的胰島體外重建和體內(nèi)再生修復(fù)。2021年9月，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員曾藝獲得第三屆“科學(xué)探索獎(jiǎng)”，其研究成果是在國際上首次證明胰島中存在成體干細(xì)胞，為胰島再生提供了重要的理論創(chuàng)新，特別是為“胰島體外重建”的設(shè)計(jì)帶來了前所未有的變革。近期，《知識分子》拜訪了她位于上海的辦公室，為您揭開這位女性科學(xué)家的迷人風(fēng)采。
撰文｜邸利會
圖1 慶祝實(shí)驗(yàn)室十周年聚會，曾藝被學(xué)生簇?fù)碇?/span>如果創(chuàng)作欲來了，曾藝會埋頭伏案，握石執(zhí)刀，有時(shí)一刻就是幾個(gè)鐘頭。篆刻這門看起來有點(diǎn)冷門的技藝，是她2010年回國后 “半路出家” 自學(xué)的，用她的話說，“網(wǎng)上買了套工具直接就上手了。”她對自己的手始終很自信。譬如，有時(shí)候?qū)W生做不成實(shí)驗(yàn)，她會過來 “激” 他們一下—— “難道非要我出手嗎，我來我肯定行”。這話說出口的時(shí)候，連她都不知道哪來的這種自信。在曾藝的辦公室里，我見到了其中一些作品。這些閑章，少數(shù)自己留著，大多數(shù)直接送人。如這枚鐫刻著 “何事驚慌” 的梅花章，送給了實(shí)驗(yàn)室一位處于 “人生轉(zhuǎn)折點(diǎn)” 的博士后；又比如這枚 “魚樂”，送給了一位名字里有 “魚” 的學(xué)生。
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不過，相較于篆刻這種外化的表達(dá)方式，她對古詩詞的愛更深沉綿長，如今每晚要聽著它們?nèi)朊摺?/span>曾藝說，剛回國那會，她感到?jīng)]辦法再像以前那樣，從身邊形形色色的人身上吸收營養(yǎng)。當(dāng)看到身邊很多人追求的，想要的目標(biāo)都比較趨同的時(shí)候，她就有種 “抗拒”，不想變成那個(gè)樣子。比如在某個(gè)階段一定要拿個(gè)獎(jiǎng)，某個(gè)時(shí)候一定要拿杰青，假如拿不到就是失敗—— “我是害怕的，這就使得我退了一步，去中國古典詩詞中去找尋我的知己，去和這些先賢做朋友?！?/span>可是我問她最喜歡誰，她卻說自己太 “貪心” 了，很難抉擇。她喜歡李白的狂放與飄逸，說他是中國最偉大的詩人；她也說，其實(shí)每個(gè)知識分子心里都住著一個(gè)陶淵明；在她意氣風(fēng)發(fā)、最有斗志的時(shí)，心意相通的是辛棄疾，而在煩躁不安時(shí)，能把她 “帶走” 的無疑是王維……不過，她說，那么多美好的詩句，最想刻成章留給自己的，是蘇東坡的十六件賞心事（注1），無奈篇幅太長，目前只斷斷續(xù)續(xù)刻了幾句，但終究會有完成的一天。在美國斯坦福大學(xué)做完博士后，2010年，曾藝到所里面試。一位面試官問，如果你將來只能有一名學(xué)生，只能做一個(gè)課題，你要做哪個(gè)？曾藝說，我還是要致力于發(fā)現(xiàn)成體干細(xì)胞（不同于胚胎干細(xì)胞，成體干細(xì)胞存在于已經(jīng)成年的動(dòng)物的器官，也稱組織干細(xì)胞）。另一位面試官問，做干細(xì)胞的人很多，你能不能有不一樣的想法？曾藝說，第一步，如果沒有在器官里面找到干細(xì)胞，那后面的事情都是瞎忙。早在斯坦福時(shí)期，曾藝的隔壁實(shí)驗(yàn)室就是做血液干細(xì)胞的 “大拿”，而在整個(gè)成體干細(xì)胞領(lǐng)域，血液的研究要領(lǐng)先很多。曾藝說，他們的思路影響了她?！叭绻腋杉?xì)胞的標(biāo)記物，你就要找細(xì)胞表面標(biāo)記物，因?yàn)槿绻辛诉@個(gè)，才能通過分離活細(xì)胞做很多功能性的實(shí)驗(yàn)，只有做了功能性的實(shí)驗(yàn)才能反過來證明這顆細(xì)胞是干細(xì)胞。” 她說。也就是在十多年前，剛回國的時(shí)候，曾藝就知道自己要做什么，中途也沒被分散精力，先發(fā)一些文章去交賬，最后真的在成年小鼠某些器官里面找到了成體干細(xì)胞。“我一直還算是比較堅(jiān)定，又有些運(yùn)氣。” 她說。回顧這么多年的科研經(jīng)歷，她所做的事情幾乎可以用一句話概括，那就是找尋器官中的成體干細(xì)胞，并在體外合適的培養(yǎng)條件下擴(kuò)增它們。“其實(shí)我們實(shí)驗(yàn)室的網(wǎng)站很久沒更新，有時(shí)候我都忘了主頁寫了些什么，等5年后再去更新，發(fā)現(xiàn)自己的目標(biāo)，其實(shí)一點(diǎn)都沒有變?！?她說。然而，做起來也許不那么快。直到2014年10月，回國5年后，她的第一篇文章才發(fā)表，發(fā)現(xiàn)在成年小鼠乳腺中存在干細(xì)胞，且具有多潛能性（此前被廣泛接受的理論認(rèn)為，乳腺干細(xì)胞僅有單一分化潛能），能夠在乳腺發(fā)育過程中分化形成所有的乳腺細(xì)胞類型。又過了五年多，她的團(tuán)隊(duì)接著發(fā)現(xiàn)了在成年小鼠的胰島中也存在著干細(xì)胞，可以分化成胰島全部細(xì)胞類型，不僅如此，他們還在體外將此種成年胰島干細(xì)胞培養(yǎng)成了胰島類器官，移植回小鼠體內(nèi)后能治療糖尿病 [2]。
圖3 在曾藝辦公室的墻壁上，掛著各種類器官的圖片，中央藍(lán)色圓球?yàn)橐葝u類器官 | 邸利會/攝
一項(xiàng)研究花費(fèi)五年的時(shí)間，在生命科學(xué)領(lǐng)域，倒也不算很長，最大的挑戰(zhàn)在于破除長期形成的 “偏見” 并不那么容易。很長時(shí)間里，學(xué)術(shù)界認(rèn)為，哺乳動(dòng)物一旦到了成年，在胰腺中就不存在胰島干細(xì)胞了，能分泌胰島素的胰島貝塔細(xì)胞偶爾進(jìn)入分裂狀態(tài)，產(chǎn)生新的胰島貝塔細(xì)胞。在前期發(fā)現(xiàn)蛋白C受體（Procr）是乳腺成體干細(xì)胞標(biāo)記物的基礎(chǔ)上，他們繼續(xù)考察是否在其它器官中也存在蛋白C受體標(biāo)記的成體干細(xì)胞。“除了乳腺，我們也把小鼠的各個(gè)器官都取了，實(shí)驗(yàn)室里大家分一分去看看，當(dāng)看到在胰島里的現(xiàn)象的時(shí)候，真的是非常吃驚。當(dāng)時(shí)我們對胰島干細(xì)胞的認(rèn)識不多，了解到原來學(xué)術(shù)界普遍不認(rèn)為存在這樣一群干細(xì)胞時(shí)，我們就知道需要更多更確鑿的證據(jù)?！?曾藝回憶道。成年人的胰島很少，全部分離出來可能也就幾毫升，大概50到80萬個(gè)。同時(shí)，胰島也很小，直徑大概50至200微米，一個(gè)150微米大小的胰島約有1000個(gè)細(xì)胞。而在這1000個(gè)胰島細(xì)胞中，成體干細(xì)胞只占約1%，也就是10顆。為了得到更扎實(shí)的證據(jù)，他們調(diào)整了標(biāo)記的效率，只追蹤一顆干細(xì)胞，一段時(shí)間后，這顆細(xì)胞變成了多顆細(xì)胞，其中包含了胰島細(xì)胞的全部分化類型，如阿爾法細(xì)胞、貝塔、德爾塔等。這無疑符合干細(xì)胞的兩個(gè)特征，能產(chǎn)生更多的后代，后代包括了該組織中所有的分化細(xì)胞類型。“其實(shí)實(shí)驗(yàn)做到這，就可以是一篇完整的文章了，但在這個(gè)問題上因?yàn)橛辛顺梢姡梢韵胍姶蠹視芴籼?，我們就問自己，還能再做些什么可以說服大家，我們就想干脆就再前進(jìn)一步，把應(yīng)用也做出來?！?曾藝告訴我。她口中的“應(yīng)用”，簡單的說，就是把體內(nèi)的胰島干細(xì)胞分離出來，拿到體外的條件下，培養(yǎng)成胰島類器官，在糖刺激下分泌胰島素，進(jìn)一步移植到糖尿病小鼠體內(nèi)后，看小鼠的血糖是否可以恢復(fù)，病癥得以減輕。在一間細(xì)胞房內(nèi)，透過顯微鏡，我見到了在培養(yǎng)皿中散布的胰島類器官——粉粉嫩嫩的 “小肉團(tuán)” 掛在纖細(xì)血管編織的網(wǎng)絡(luò)中。曾藝開玩笑說，以前養(yǎng)其它組織的類器官的時(shí)候，有很多形態(tài)，拍出來的照片特別美，可自從做了胰島干細(xì)胞后，拍出來的類器官照片都不怎么好看了。然而，養(yǎng)成這不怎么好看的 “圓圓一坨” 卻不容易。在剛開始的時(shí)候，才養(yǎng)了七天，細(xì)胞就死掉了。漸漸地，曾藝他們意識到，體內(nèi)的胰島細(xì)胞外面都有血管環(huán)繞，也許可以加入血管內(nèi)皮一起培養(yǎng)。這一改進(jìn)之后，終于突破了 “七天之限”， 可以多養(yǎng)一段時(shí)日。然而又碰到了新的問題：養(yǎng)到28天的時(shí)候，所有的分化細(xì)胞類型都出現(xiàn)了，唯獨(dú)缺少貝塔細(xì)胞。沒有了貝塔細(xì)胞，就無法分泌胰島素，就不能算作是一個(gè)有功能的胰島。“養(yǎng)不過七天這個(gè)困難就磕了一年，好不容易過關(guān)了，類器官卻不分泌胰島素，解決這個(gè)問題就又磕了一年。某天，我和這篇文章的第一作者王代松聊天，我說你看，我們在體外培養(yǎng)這個(gè)胰島，培養(yǎng)基的糖濃度都是恒定的，但是我們平常血糖濃度都是波動(dòng)的，吃不吃飯是不一樣的，要不我們試試調(diào)一下糖濃度，12個(gè)小時(shí)高糖，12個(gè)小時(shí)低糖。結(jié)果經(jīng)過三天的刺激，就分泌胰島素了。” 曾藝回憶道。在這個(gè)不斷嘗試的過程中，曾藝說，之所以堅(jiān)持下來，就是得堅(jiān)信能養(yǎng)成，慢慢地一個(gè)條件一個(gè)條件地去試，沒有什么特別的訣竅，最后能成只能說是堅(jiān)持再加一點(diǎn)運(yùn)氣。
圖4 2016年5月，曾藝在巴黎的居里研究所做演講，和居里夫婦塑像合影，覺得兒時(shí)的夢想實(shí)現(xiàn)了。
在緊鄰曾藝辦公室旁邊的實(shí)驗(yàn)室里，我還見到了為人類健康作出巨大貢獻(xiàn)的小鼠。這些關(guān)在籠子里的 “小家伙們”，從外表看，似乎沒什么特別之處。曾藝的一位助手告訴我，鏈脲佐菌素注射一周后，有些就患上了糖尿病。為了近一步驗(yàn)證的需要，他們將體外培養(yǎng)的胰島類器官移植到了這些得了糖尿病的小鼠體內(nèi)，看它們是否可以恢復(fù)正常的血糖調(diào)節(jié)的功能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，真的可以。這一結(jié)論的重要意義不言而喻：既然小鼠可以成功，也許人也不遠(yuǎn)了。全球有4.3億糖尿病患者，中國占了四分之一。一般認(rèn)為，人類的糖尿病有兩種類型。1型是自體免疫性疾病，分泌胰島素的貝塔細(xì)胞遭到了破壞；2型是胰島素在降低血糖方面效果越來越差。目前，細(xì)胞治療、胰腺或者胰島移植被認(rèn)為是有望治愈尤其是1型糖尿病的療法，其基本原理是通過移植的胰島細(xì)胞代替損壞掉的貝塔細(xì)胞，但其中的問題之一是，供體太少。如果像小鼠那樣，在成人體內(nèi)找到成年干細(xì)胞，在體外培養(yǎng)成胰島類器官，再移植回病人體內(nèi)，也許就能恢復(fù)血糖的調(diào)節(jié)功能。這無疑是一個(gè)誘人的前景。想到這些，曾藝有種突然間被賦予了某種使命的感覺。她向我講述了近期看到的一部短紀(jì)錄片 [3]，一位得了1型糖尿病的女孩以及她的家長如何日夜不停地每隔三個(gè)小時(shí)測量體內(nèi)的血糖濃度并注射胰島素。在影片中，孩子的媽媽說，很多和自己孩子一般大的“病友”就是因?yàn)殄e(cuò)過監(jiān)測血糖，第二天發(fā)現(xiàn)已經(jīng)離開了人世。“我看了特別受觸動(dòng)。我想，如果可以給她移植我們擴(kuò)增的胰島細(xì)胞，恢復(fù)血糖的自主調(diào)節(jié)，她就不用每天監(jiān)測血糖，打胰島素，就一勞永逸的解決了這個(gè)問題，回到正常的生活。” 曾藝說，科學(xué)家其實(shí)做到后面可能很少再會為發(fā)文章而激動(dòng)了，但如果最后能救人，就真的會很激動(dòng)。去年，實(shí)驗(yàn)室的一位學(xué)生 “出山” 的時(shí)候，曾藝刻了一枚章送他，刻著 “此間能靜坐，何必在山林”。她說，這句話多多少少也代表了她此刻的心境。現(xiàn)在的她，就是這樣一種最為安心的狀態(tài)：做基礎(chǔ)科學(xué)的，如果最后能惠及人們的健康，會覺得三生有幸。
注釋及參考文獻(xiàn)：
1.蘇東坡的十六件賞心事，“清溪淺水行舟；微雨竹窗夜話；暑至臨溪濯足；雨后登樓看山；柳陰堤畔閑行；花塢樽前微笑；隔江山寺聞鐘；月下東鄰吹蕭；晨興半炷茗香；午倦一方藤枕；開甕勿逢陶謝；接客不著衣冠；乞得名花盛開；飛來家禽自語；客至汲泉烹茶；撫琴聽者知音”。
2.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420302257
3.Midnight Three & Six | Op-Docs | The New York Times, https://www.youtube.com/watch?v=OMvpLm6vguA
