寫在DNA里的呆癡命運，要如何改變？
當?shù)貢r間10月22日，美國百健公司（Biogen）宣布，世界首款可治療阿爾茨海默癥狀的藥物aducanumab已經(jīng)通過臨床測驗，正待FDA批準。此舉堪稱人類在阿爾茨海默病領域的歷史性突破。
阿爾茨海默病是和年齡相關的神經(jīng)退行性疾病，全球約0.5億人正受此折磨，中國的患者數(shù)量現(xiàn)已躍居世界第一。記憶、語言、行動能力……患上這種疾病的人們將逐漸迷失自我，并且無法逆轉(zhuǎn)。為了改變命運，人類同阿爾茨海默病戰(zhàn)斗已經(jīng)持續(xù)了上百年……
（Photo by Tony Detroit on Unsplash）
阿爾茨海默病從我們身上奪去了比肢體，視力或行動能力更為寶貴的東西。它剝奪了我們的自我——首先是我們的記憶和性格，然后是我們的尊嚴。 Dr. Kenneth S. Kosik and Ellen Clegg
詛咒
馬爾克斯的傳世之作《百年孤獨》講述了布恩迪亞家族七代人的百年興衰。該家族建立并世世代代居住的小鎮(zhèn)馬孔多被公認為是哥倫比亞國家的縮影。
在馬孔多剛建立不久，出現(xiàn)了一個突發(fā)事件，直接威脅到整個家族的命運。一個接一個，人們開始整夜睡不著覺，并得上了失憶癥，連日常用的物品都叫不上名字。他們先是在桌子椅子上，甚至奶牛身上貼標簽兒。但不久標簽兒也不管用了，他們改貼手寫的說明書。再往后他們連自己寫的說明書都看不懂了，因為已經(jīng)忘了詞語的含義。失憶癥愈來愈嚴重。直到后來一位吉普賽老人用了一種“淡顏色的飲料”才將他們的失憶癥治好。
哥倫比亞和麥德林（紅圈標記）的地理位置。
左圖：麥德林山坡上的棚戶區(qū)。右圖：在棚戶區(qū)的一間房子里，一名17歲的少女在照顧已進入植物人狀態(tài)的母親。
解密
在麥德林一家醫(yī)院工作的洛佩拉（Francisco Lopera）醫(yī)生在80年代初開始接觸到呆癡癥的病人，從而開始了將近30年的艱辛解密歷程。他感覺這種病和阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s Disease或AD）癥狀很相似，但令他困惑的是典型的阿爾茨海默病或失智癥患者，一般在60歲以后才會出現(xiàn)臨床癥狀，而呆癡癥患者在45歲左右出現(xiàn)健忘現(xiàn)象。
當他詢問并記錄病人家族史時，他意識到這是個遺傳病。他和護士馬德里加（Lucia Madrigal）開始走訪患者的家屬，整理患者家族病史，順藤摸瓜，花了將近10年的時間建立起這個大家族的數(shù)據(jù)庫。
破解“呆癡癥”秘密的三個關鍵人物：洛佩拉、馬德里加和科西克。
一個30歲左右的女子眼中含著眼淚說，“我特別想要孩子，但我不敢。
”
一個青年男子站起來，問道：“我們可以和我們的表妹結婚嗎？我知道近親結婚不好, 但沒有別的女孩兒愿意嫁給我們?！?/section> 雖然所有人都理解他們得的早發(fā)性AD是遺傳的，但對有父母一方患病的每個后代有50%的風險不能準確把握。一個坐在第一排的男子站起來，面向所有人說，“醫(yī)生說我們患病的概率平均為50%。我們家有12個孩子，只有3個得病。所以我要感謝那些也有12個孩子但其中7、8個患病的家庭?！?/section> 即使知道了呆癡病的致病原因，但醫(yī)學界卻對拯救病人或預防疾病束手無策。一個23歲的小伙子迫切想知道自己是否是致病基因攜帶者。但問其原因時，他說如果他發(fā)現(xiàn)自己有那個突變，他就自殺。他邊說邊用手擺了個手槍的造型，頂在自己的太陽穴上，并做了一個扣扳機的動作。
阿爾茨海默病
“我已經(jīng)迷失了自己?！?1歲的迪特（Auguste Deter）在1901年告訴醫(yī)生阿羅伊斯·阿爾茲海默（Alois Alzheimer）博士。她成為歷史上第一個被記載的阿爾茨海默病患者——其實她得的也是早發(fā)性AD。從此人類進入了一個100多年的動蕩的求索之旅。在阿爾茨海默病領域，我們見證了不斷演變的理論，涌現(xiàn)的各種假說，從未停歇的爭論，不斷失敗的治療嘗試以及偶爾獲得的真知灼見。
AD的惡化過程。典型的AD最先影響顳葉，然后逐漸擴散到額葉、枕葉等其它區(qū)域。大腦皮層萎縮，腦室空間增大。
阿爾茨海默病從我們身上奪去了比肢體，視力或行動能力更為寶貴的東西。它剝奪了我們的自我——首先是我們的記憶和性格，然后是我們的尊嚴。阿爾茨海默病一點一點地偷去了我們的能力。我們從來沒有真正知道AD患者眼中的世界和家人變成什么樣了。即使在最理想的條件下，理解他人的感受也是巨大的挑戰(zhàn)。理解AD患者的感受就更為艱難——我們必須捕捉他們臉上稍瞬即逝的表情和某個細微的眼神。在AD患者捉摸不透的表情下也許存在著一絲希望，甚至是一個請求：讓他們在尊嚴中結束美好的一生。
阿爾茲海默病的兩個主要病理表征：細胞外的β淀粉樣蛋白的斑塊和細胞內(nèi)形成的Tau蛋白纏結。
大腦中淀粉樣蛋白和tau纏結的增加和腦萎縮要比任何臨床癥狀出現(xiàn)至少早15年。橫軸為時間。
臨床試驗
2013年，由三個機構——基因泰克（羅氏）、美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）、美國亞利桑那州的班諾AD研究所在哥倫比亞麥德林地區(qū)開展了一個二期臨床試驗（識別號：NCT01998841）?？傤A算為一億美元。
哥倫比亞臨床試驗（NCT01998841）設計
參加哥倫比亞臨床試驗的一名志愿者
路漫漫
從2000到2012年，針對AD的候選藥物在開發(fā)過程中紛紛落馬，失敗率為99.6%。
參考資料
[1] One Hundred Years of Solitude Gabriel Garcia Marquez 2003 Harper
[2] Alzheimer’s disease: A wake-up call in Colombia Ellen Clegg and Dr. Kenneth Kosik, 03/31/2010 https://ellenclegg.wordpress.com
[3] Clinical Trials: What We’ve Learned from Colombian Families Dr. Kenneth Kosik, 09/12/2014 25th Annual SouthernCalifornia Alzheimer’s Disease Research Conference
[4] Solvingthe Alzheimer’s Mystery Ken Alltucker, The Republic/azcentral.com
[5] The Fortune Teller Kenneth S. Kosik, The Sciences 39-4, July/August 1999
[6] Immune Cells that Re-wire the Brain Beth Stevens, 02/07/2018, Science Webinar Series
[7] Despite Setbacks, Drugmakers Have Plans to Fight Alzheimer’s The Wall Street Journal 01/08/2018
[8] In Battle Against Alzheimer’s, This May be Ground Zero The Wall Street Journal 04/27/2015
[9] Pfizer Ends Hunt for Drugs to Treat Alzheimer’s and Parkinson’s The Wall Street Journal 01/06/2018
[10] Alzheimer’s Disease Edited by Gunhild Waldemar & Alistair Burns, Oxford University Press 2017
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[13] www.brightfocus.org
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[15] Bill Gates is Inspired by His Father’s Alzheimer’s Battle to Invest in Medical Research 02/06/2018 www.barchester.com
[16] The E280A presenilin 1 Alzheimer mutation produces increased Aβ42 deposition and severe cerebellar pathology Cynthia A.Lemere et al. 10/1996, Nature Medicine, 2-10, p1146-1150
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[18] https://en.wikipedia.org/wiki/Gabriel_Garcia_Marquez
[19] Review: A Twenty-First Century Scourge The Wall Street Journal 11/14/2017
[20] Pioneering Alzheimer’s Study in Colombia Zeroes in on Enigmatic Protein Nature 555, 567-568 (2018)
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