健識(shí)筆談：創(chuàng)新藥物研發(fā)的“創(chuàng)新”之路
吳家睿攝于哥本哈根設(shè)計(jì)博物館，2018.8
撰文 | 吳家睿（中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所研究員）
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近年來，美國政府正在藥物研發(fā)領(lǐng)域推出一系列改革措施。美國國會(huì)在2016年12月7日通過了引領(lǐng)未來美國醫(yī)療健康的《21世紀(jì)治療法案》（21st Century Cures Act）。該法案的一個(gè)主要目標(biāo)是，加快藥品和醫(yī)療器械的審批。為了實(shí)現(xiàn)“提速”目標(biāo)，該法案專門制定了第3022條款，即在FDA的基本法規(guī)《聯(lián)邦食物、藥品和化妝品法案》的第5章中增加一條修正條款：利用真實(shí)世界證據(jù)（Real World Evidence, RWE），即“從隨機(jī)對照試驗(yàn)以外的其它來源獲取的關(guān)于用藥方式、藥物潛在獲益或者安全性方面的數(shù)據(jù)”[1]。首先，真實(shí)世界證據(jù)可以用來支持已獲批的藥物進(jìn)行擴(kuò)大其適應(yīng)癥的批準(zhǔn)；其次，這類證據(jù)可以用來支持或滿足已獲批的臨床試驗(yàn)的相關(guān)需求[1]。這條新規(guī)表明FDA首次明確認(rèn)可真實(shí)世界證據(jù)在藥物評審中的作用，把其視為臨床試驗(yàn)證據(jù)之外的補(bǔ)充證據(jù)。
筆者曾對真實(shí)世界證據(jù)的含義和特征進(jìn)行過詳細(xì)介紹[2]。在這里要強(qiáng)調(diào)的是，真實(shí)世界證據(jù)源于豐富多樣的現(xiàn)實(shí)臨床實(shí)踐，沒有刻意地挑選受試者和進(jìn)行過多的人為干預(yù)。因此，這種類型的數(shù)據(jù)能夠反映具有廣泛異質(zhì)性患者群體的真實(shí)治療情況，有助于發(fā)現(xiàn)對藥物響應(yīng)好和安全性高的患者，從而能夠用于指導(dǎo)個(gè)體化治療。FDA官員認(rèn)為，真實(shí)世界證據(jù)在一定條件下可以用于推進(jìn)創(chuàng)新藥物研發(fā)的進(jìn)程，“在這種情況下，真實(shí)世界證據(jù)將成為加快利用那些用來確認(rèn)藥效和價(jià)值的數(shù)據(jù)的關(guān)鍵因子；因?yàn)檫@類藥品要在藥效還存在很大的不確定性的情況下獲得必要的批準(zhǔn)”[3]。
美國FDA最近倡導(dǎo)一種不同于經(jīng)典的I/II/III三階段臨床試驗(yàn)的“無縫臨床試驗(yàn)”（Seamless Clinical Trials）。該試驗(yàn)又稱為“適應(yīng)性試驗(yàn)”（Adaptive Study），主要有兩個(gè)特點(diǎn)：首先，該臨床試驗(yàn)從一開始就不像I期臨床試驗(yàn)?zāi)菢影言囼?yàn)?zāi)康木窒抻谒幬镌谌梭w的代謝和安全性問題，而是包括了藥物劑量-藥效關(guān)系等；因此在試驗(yàn)的開始不僅有健康受試者，而且要招募一定數(shù)量的患者參與，如同把I期和IIa期臨床試驗(yàn)整合起來。此外，它將IIb期研究與III期試驗(yàn)相結(jié)合，同時(shí)開始注冊，根據(jù)IIb期試驗(yàn)的進(jìn)展情況實(shí)時(shí)確定最佳治療劑量和選擇最佳響應(yīng)組，并及時(shí)進(jìn)行后續(xù)的III期臨床試驗(yàn)；因此，IIb階段研究有時(shí)甚至不需要完全進(jìn)行到底。
無縫臨床試驗(yàn)可以視為一種連續(xù)的臨床試驗(yàn)；它與經(jīng)典的臨床試驗(yàn)相比，從總體上減少了參加臨床研究的患者人數(shù)。此外，這種無縫試驗(yàn)可以比經(jīng)典的臨床試驗(yàn)更早發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)藥物的失敗端倪，在試驗(yàn)的早期或中期階段就能夠及時(shí)中止，從而能夠減少在臨床試驗(yàn)最終階段發(fā)生失敗的概率。我們知道，III期研究通常是整個(gè)臨床試驗(yàn)中時(shí)間最長和成本最高的部分。因此，無縫臨床試驗(yàn)?zāi)軌蚣涌焖幬镅邪l(fā)的進(jìn)度，明顯降低研發(fā)成本。
經(jīng)典的臨床試驗(yàn)通常是“一對一”的關(guān)系，即一種試驗(yàn)藥物針對一種病。但是，對于腫瘤等復(fù)雜性疾病而言，往往是一種病有多種藥物，或者是一種藥物針對多種病，如同中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)所說的“同病異治”和“異病同治”。為此，美國FDA提出了一種稱為“主方案”(Master Protocols)的新型臨床試驗(yàn)，試圖通過單一試驗(yàn)方案來解決多個(gè)臨床問題[4]?！爸鞣桨浮痹囼?yàn)包括了三種類型：籃型試驗(yàn)（Basket Trial）、傘型試驗(yàn)（Umbrella Trial）和平臺(tái)試驗(yàn)（Platform Trial）[4]。按照FDA專家的定義,籃型試驗(yàn)是指在多種疾病或疾病亞型的背景下研究單一靶向治療；傘型試驗(yàn)是針對單一疾病研究多種靶向治療；平臺(tái)試驗(yàn)則是在單一疾病背景下以連續(xù)和動(dòng)態(tài)的方式研究多種靶向治療，關(guān)鍵是要通過評估來確定這些藥物何時(shí)進(jìn)入或退出試驗(yàn)平臺(tái)[4]。
“主方案”不僅提供了“一對多”的新型臨床試驗(yàn)策略，而且通過在同一主方案試驗(yàn)中不同臨床試驗(yàn)的患者之間的數(shù)據(jù)共享和分析，就能夠獲得過去需要多個(gè)不同的經(jīng)典臨床研究才能得到的臨床試驗(yàn)結(jié)果，從而達(dá)到了減少參加臨床試驗(yàn)人數(shù)的效果。例如，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)在2017年的年會(huì)上公布了一項(xiàng)“籃型試驗(yàn)”結(jié)果，涉及攜帶原肌球蛋白受體激酶（Tropomyosin receptor kinase，TRK）基因融合突變的小分子抑制劑Larotrectinib；該項(xiàng)試驗(yàn)總共納入55例患者，涉及到13種不同的實(shí)體瘤類型，平均每種實(shí)體瘤的參試患者為4.2人。此外，一個(gè)經(jīng)典的臨床試驗(yàn)通常需要設(shè)立一個(gè)研究中心和一套管理機(jī)構(gòu)；而一個(gè)主方案試驗(yàn)可以通過一個(gè)試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)和一個(gè)管理機(jī)構(gòu)對其下屬的各項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)一決策和集中管理，從而更為高效地使用資源和降低研發(fā)成本。
參考文獻(xiàn)
[1] U.S. House Energy and Commerce Committee. Text of House amendment to the senate amendment to H.R. 34, Education and research act of 2015. (2016-12-25).http://www.congress.gov/114/bills/hr34/BILLS-114hr34enr.pdf
[2] 吳家睿. 邁向精確醫(yī)學(xué)的重要舉措：真實(shí)世界證據(jù). 醫(yī)學(xué)與哲學(xué). 2017, 38(5A):1-4.
[3] SHERMAN R E, et al. Real-world evidence — what is it and what can it tell us? N. Engl. J. Med. 2016, 375:2293-2297.
[4] Woodcock, J. & LaVange, L.M. Master protocols to study multiple therapies, multiple diseases, or both. N. Engl. J. Med. 2017, 377:62-70.
文章來源：公眾號(hào)“吾家睿見”
