賽克勒家族：美國(guó)阿片危機(jī)背后推手（上）
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阿片類藥物是指從阿片（罌粟）中提取的生物堿及衍生物，能緩解疼痛，但長(zhǎng)期服用可上癮。2017年8月，時(shí)任美國(guó)總統(tǒng)特朗普宣布全美因?yàn)椤鞍⑵C(jī)”進(jìn)入公共衛(wèi)生緊急狀態(tài)，這是美國(guó)第一次因?yàn)楣残l(wèi)生事件啟動(dòng)的國(guó)家緊急狀態(tài)。美國(guó)疾控控制與預(yù)防中心統(tǒng)計(jì)顯示，在2016年平均每日有115人死于阿片類藥物濫用，甚至美國(guó)人均預(yù)期壽命在2015年、2016年連續(xù)兩年出現(xiàn)下降，這在發(fā)達(dá)國(guó)家中非常罕見(jiàn)。
由普渡制藥生產(chǎn)的奧施康定（OxyContin）在2018年被美國(guó)聯(lián)邦政府認(rèn)定為引發(fā)阿片類藥物危機(jī)的原因之一。這篇文章里的主角——賽克勒家族，正是奧施康定獲批上市以及被濫用的主要推手。但關(guān)于賽克勒家族的故事，卻要比奧施康定早得多，得從20世紀(jì)上半葉，一個(gè)雜貨鋪老板難以為繼的生意說(shuō)起。
撰文 | 孫睿晨
責(zé)編 | 劉楚
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亞瑟·賽克勒（Arthur Sackler）的父親去世時(shí)，沒(méi)有留下多少財(cái)產(chǎn)，但卻語(yǔ)重心長(zhǎng)的留下了一席話：如果一個(gè)人失去了財(cái)富，他總是可以想辦法再掙回來(lái)；但如果他敗壞了家族的名聲，那么他就真的失去了一切 [1]。
醫(yī)藥廣告之父
1913年，亞瑟·賽克勒（Arthur Sackler）出生于美國(guó)紐約市布魯克林區(qū)的一個(gè)并不富裕的東歐猶太移民家庭。亞瑟排行老大，底下還有兩個(gè)弟弟，分別為莫蒂默·賽克勒（Mortimer Sackler）與雷蒙德·賽克勒（Raymond Sackler）。亞瑟的父母靠經(jīng)營(yíng)雜貨店養(yǎng)家糊口。
在亞瑟讀高中期間，父親做了幾個(gè)錯(cuò)誤的決策導(dǎo)致雜貨店生意每況愈下，不得不轉(zhuǎn)手賣掉店鋪。身為家中長(zhǎng)子，亞瑟目睹了家里從貧窮到小康再到一無(wú)所有的過(guò)程。這樣的成長(zhǎng)經(jīng)歷賦予了他深刻的危機(jī)感。亞瑟總是在尋找機(jī)會(huì)。讀高中時(shí)，他申請(qǐng)成為校報(bào)編輯。當(dāng)時(shí)，校報(bào)正好還缺一個(gè)廣告板塊的負(fù)責(zé)人。于是他自告奮勇兼管廣告板塊。與其他同學(xué)不同，他拒絕了學(xué)校的固定補(bǔ)貼。他希望能按銷售額給他結(jié)算傭金報(bào)酬 [1]。學(xué)校同意了，大概學(xué)校領(lǐng)導(dǎo)根本沒(méi)意識(shí)到這兩種報(bào)酬方式的區(qū)別。
在校報(bào)工作期間亞瑟拉到了許多校外金主的廣告項(xiàng)目。這些項(xiàng)目為當(dāng)時(shí)還是高中生的亞瑟帶來(lái)了可觀的傭金收入。不僅如此，亞瑟手上接到的活越來(lái)越多，他開始把不少工作外包給了自己的弟弟莫蒂默和雷蒙德。進(jìn)入大學(xué)后，亞瑟并沒(méi)有直接放棄自己在高中校報(bào)工作期間積累下來(lái)的商業(yè)資源和工作項(xiàng)目，而是把它們?nèi)嫁D(zhuǎn)手給了兩位弟弟，并還常常抽空指導(dǎo)他們?nèi)绾胃玫耐瓿蛇@些工作。
亞瑟于1929年高中畢業(yè)，進(jìn)入紐約大學(xué)學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)預(yù)科。那年正是美國(guó)大蕭條爆發(fā)的第一年，家里也因此陷入困境。于是，手頭拮據(jù)的亞瑟在應(yīng)付繁重課業(yè)的同時(shí)在三家不同的出版機(jī)構(gòu)兼職編輯。課余時(shí)間他還在多家餐廳里打零工。
就這樣，在經(jīng)濟(jì)大蕭條期間失業(yè)率屢創(chuàng)新高的大背景下，亞瑟在大學(xué)本科畢業(yè)時(shí)通過(guò)拼命工作攢下了一筆 “巨款”，替父母全款買下一家附帶居住空間的雜貨店。不僅如此，他還被紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院錄取了，得以繼續(xù)進(jìn)修。
在醫(yī)學(xué)院念書時(shí)，亞瑟仍然堅(jiān)持利用空閑時(shí)間在校外出版機(jī)構(gòu)兼職。亞瑟從紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位后，先后曾在多家醫(yī)院和不同科室實(shí)習(xí)。實(shí)習(xí)期間，他對(duì)精神科產(chǎn)生了濃厚興趣。實(shí)習(xí)結(jié)束后，亞瑟決定在紐約的一家精神病醫(yī)院開始自己的行醫(yī)生涯。
兩位弟弟跟隨著亞瑟的腳步，本科畢業(yè)后也進(jìn)入醫(yī)學(xué)院深造。在他們求學(xué)的過(guò)程中，亞瑟一直支持著弟弟們的學(xué)業(yè)，并替他們負(fù)擔(dān)了學(xué)費(fèi)。莫蒂默與雷蒙德從醫(yī)學(xué)院畢業(yè)后，進(jìn)入亞瑟就職的醫(yī)院精神科工作。在此后的從醫(yī)生涯里，兄弟三人一共發(fā)表了大約150篇論文 [2]。在自己參與過(guò)的眾多研究項(xiàng)目里，亞瑟認(rèn)為最具代表性的研究是針對(duì)精神分裂癥的代謝致病機(jī)理的研究 [3]。
圖1 賽克勒三兄弟 | 圖源：PNAS.ORG, BMJ.COM, UCONN.EDU
精神科雖然有趣，但卻是當(dāng)時(shí)最不賺錢的幾個(gè)?？浦?，從小就富有創(chuàng)業(yè)精神的亞瑟開始認(rèn)真考慮醫(yī)學(xué)以外的職業(yè)可能性。亞瑟從高中開始就在廣告和出版相關(guān)崗位兼職。他早已意識(shí)到自己與眾不同的營(yíng)銷天賦。
1942年，還在當(dāng)住院醫(yī)師的亞瑟開始在一家僅有四名員工的名為William Douglas McAdams的廣告公司兼職。William Douglas McAdams公司的經(jīng)營(yíng)業(yè)務(wù)非常小眾：為制藥公司的藥品制作廣告。由于出色的業(yè)績(jī)，亞瑟在1944年被任命為公司的主要負(fù)責(zé)人。同時(shí)擔(dān)任兩份全職工作意味著他沒(méi)有任何休息的時(shí)間：周一到周五的白天他在醫(yī)院為病人看病，而平日的晚上以及周末兩天他則出現(xiàn)在廣告公司。
二十世紀(jì)上半葉，江湖游醫(yī)、以順勢(shì)療法（homeopathy）為代表的偽科學(xué)、以及各種騙人特效藥在美國(guó)社會(huì)中靡然成風(fēng)。在同一時(shí)期，一批從事嚴(yán)肅科學(xué)研究的制藥公司開始出現(xiàn)。這些制藥公司無(wú)意與那些兜售偽科學(xué)的銷售騙子們?yōu)槲?，因此他們一般較少雇傭銷售人員，也不常給自家生產(chǎn)的藥品制作廣告和宣傳材料。
但也是在這個(gè)時(shí)期，以實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)的科學(xué)研究快速發(fā)展，使得許多新藥集中問(wèn)世。包括類固醇、抗生素、抗組胺類藥物、口服降糖藥，以及精神類藥物等多種處方藥均在那個(gè)時(shí)代先后進(jìn)入市場(chǎng)。這使得許多患者突然需要在種類繁多的新藥中進(jìn)行抉擇，也使得制藥公司第一次感受到了處方藥市場(chǎng)逐漸激化的競(jìng)爭(zhēng)。
身為醫(yī)生的亞瑟敏銳地意識(shí)到：想要把處方藥賣出去，最重要的不是籠絡(luò)病人的心，而是要取得醫(yī)生的認(rèn)可?；谶@個(gè)理念，在廣告公司工作期間，他為客戶們?cè)O(shè)計(jì)了許多專門針對(duì)醫(yī)生的營(yíng)銷文案和宣傳材料。一位曾在亞瑟手底下工作過(guò)十年的員工這樣評(píng)價(jià)亞瑟設(shè)計(jì)的廣告：“（這些廣告）看起來(lái)像非常嚴(yán)肅、正兒八經(jīng)的醫(yī)療信息，像是一個(gè)醫(yī)生在跟另一個(gè)醫(yī)生討論醫(yī)學(xué)問(wèn)題。但它們本質(zhì)上就是廣告。” [4]
亞瑟優(yōu)秀的營(yíng)銷天賦讓他在廣告公司里簡(jiǎn)直如魚得水，完成了一個(gè)又一個(gè)重大項(xiàng)目，為公司創(chuàng)造了巨大利潤(rùn)。1947年，亞瑟從年邁的公司創(chuàng)始人手里買下了這家公司，自己當(dāng)上了公司老板。隨后，亞瑟僅用了十年就帶領(lǐng)公司成為美國(guó)最大的醫(yī)藥廣告公司。在頂峰時(shí)期，公司在紐約鬧市區(qū)租了好幾層樓，員工達(dá)到幾百人。
除了廣告公司外，亞瑟還創(chuàng)辦了醫(yī)學(xué)論壇報(bào)（Medical Tribune）、出版公司（MD Publications）、以及醫(yī)藥數(shù)據(jù)服務(wù)公司（IMS Health 艾美仕, 即IQVIA公司的前身）等。亞瑟通過(guò)這些公司為客戶提供全方位、專業(yè)的營(yíng)銷服務(wù)。他不僅組織面向醫(yī)生的培訓(xùn)會(huì)（產(chǎn)品宣講會(huì)），發(fā)表支持客戶的藥品的貌似中立的論文和時(shí)評(píng)文章，甚至還包括暗中賄賂美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（即FDA，以下簡(jiǎn)稱藥監(jiān)局）的藥品審批人員。
如果要在亞瑟經(jīng)手過(guò)的廣告項(xiàng)目里挑兩個(gè)最具代表性的案例，那么輝瑞公司的土霉素（Terramycin）項(xiàng)目和羅氏公司的安定（Valium）與利眠寧（Librium）項(xiàng)目必定榜上有名。
二十世紀(jì)四十年代時(shí)，隨著廣譜抗生素青霉素（Penicillin）實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，抗生素類藥品開始成為制藥公司的明星藥品。到1950年時(shí)，市面上已經(jīng)有幾款非常成功的廣譜抗生素。輝瑞公司的土霉素便是其中一款在當(dāng)年推出的廣譜抗生素。
圖2 三則土霉素的廣告 | 圖源：Archive of pediatric and adolescent medicine
在推出這款抗生素之前，輝瑞公司從未推出過(guò)擁有完整專利產(chǎn)權(quán)的原研藥，因此也缺乏推廣銷售原研藥方面的經(jīng)驗(yàn)。于是，輝瑞公司找到了亞瑟，請(qǐng)他幫忙制定土霉素的營(yíng)銷方案。
亞瑟在土霉素項(xiàng)目中開創(chuàng)性地引入了針對(duì)醫(yī)護(hù)人員的全方位銷售手段：安排醫(yī)藥銷售代表跟進(jìn)每位醫(yī)生，向醫(yī)生贈(zèng)送免費(fèi)土霉素樣品并提供免費(fèi)的餐飲，以及招募醫(yī)療意見(jiàn)領(lǐng)袖在學(xué)術(shù)期刊上刊登廣告與發(fā)表支持土霉素的評(píng)論 [5]。他還暗中賄賂了當(dāng)時(shí)美國(guó)藥監(jiān)局主管抗生素藥物審批的亨利·威爾奇博士（Dr.Henry Welch）。
威爾奇博士在任期間以講座報(bào)酬的形式收受了輝瑞公司至少28萬(wàn)美元賄賂。在亞瑟的操縱下，輝瑞先將這筆資金支付給由亞瑟控制的出版公司，再由出版公司組織行業(yè)會(huì)議，以演講邀請(qǐng)的名義將這筆錢轉(zhuǎn)給威爾奇博士。威爾奇博士受邀演講的內(nèi)容是什么呢？全面肯定以輝瑞公司的抗生素產(chǎn)品為主的廣譜抗生素的作用。于是，一位本應(yīng)該監(jiān)管抗生素市場(chǎng)的官員，就這樣變成了制藥公司的產(chǎn)品代言人。
在亞瑟的指導(dǎo)下，輝瑞的銷售團(tuán)隊(duì)從1950年時(shí)的八人增長(zhǎng)到了1957年時(shí)的兩千人。幾乎各類科室的醫(yī)生都是他們的服務(wù)對(duì)象。在一些內(nèi)部材料中，有些醫(yī)生甚至被銷售團(tuán)隊(duì)備注為土霉素的 “獵物” [5]。這是個(gè)令人感到諷刺的雙關(guān)——本來(lái)應(yīng)該形容被土霉素攻擊的細(xì)菌的詞語(yǔ)，現(xiàn)在卻被用來(lái)形容那些可能會(huì)愿意為病人開土霉素處方的醫(yī)生。
土霉素面市之后不到三年里，輝瑞公司的年銷售額從六千萬(wàn)美元增長(zhǎng)到了1.27億美元，其中土霉素的銷售額占總年銷售額的比例超過(guò)40%。[6] 然而，在土霉素上市后的六年里，美國(guó)的抗生素用量激增了五倍。一大批習(xí)慣使用抗生素的醫(yī)護(hù)人員被亞瑟指揮的醫(yī)藥代表 “培養(yǎng)” 起來(lái)，為日后出現(xiàn)在全球范圍內(nèi)嚴(yán)峻的抗生素耐藥問(wèn)題提供了必要條件。
在土霉素項(xiàng)目之后，1960年亞瑟迎來(lái)了另一個(gè)讓他在醫(yī)藥界名聲大噪的項(xiàng)目：為羅氏公司的兩款鎮(zhèn)靜劑安定與利眠寧制定營(yíng)銷方案。這兩款藥活性物質(zhì)相似，都是地西泮類藥物（苯二氮?類）。但經(jīng)過(guò)亞瑟巧妙地設(shè)計(jì)之后，這兩款藥物在宣傳材料上看起來(lái)就像是兩款完全不同的藥物。
在廣告中，安定被塑造成針對(duì)精神緊張的特效藥，而利眠寧則對(duì)焦慮癥有顯著療效。這個(gè)廣告方案使得羅氏公司可以同時(shí)銷售這兩款藥物，彼此銷量互不侵蝕。亞瑟在廣告中聲稱：幾乎所有常見(jiàn)癥狀——暈倒、呼吸不暢、月經(jīng)不調(diào)、緊張、焦慮、憤怒、害怕、潮熱、抑郁等——都可以用安定和利眠寧中的一種來(lái)解決。以至于有醫(yī)生發(fā)文質(zhì)疑：還有什么是不能用安定和利眠寧搞定的嗎？[1]
盡管存在不少質(zhì)疑的聲音，但亞瑟的營(yíng)銷策略再次大獲成功：1960年至1971年，安定與利眠寧總共為羅氏公司創(chuàng)造了二十億美元的銷售額7。頂峰時(shí)期（1978年），安定這一款藥在美國(guó)的年銷量就達(dá)到了20億片 [7]。
在亞瑟與羅氏公司簽的合約里，這項(xiàng)廣告項(xiàng)目的報(bào)酬金額不是一個(gè)固定的數(shù)字，而是直接與安定和利眠寧的年銷量掛鉤。這與亞瑟當(dāng)年在高中校報(bào)工作時(shí)的選擇如出一轍。兩款地西泮藥物的大賣讓本已富有的亞瑟徹底完成了巨額財(cái)富的積累。
在亞瑟設(shè)計(jì)的鋪天蓋地、無(wú)孔不入的關(guān)于這兩款地西泮藥物的信息轟炸中，唯一沒(méi)有被提到的就是該類藥物的成癮性。事實(shí)上，兩款藥物上市后的幾年里就出現(xiàn)了多起藥物濫用導(dǎo)致的成癮、甚至死亡的的案例。
1965年，美國(guó)藥監(jiān)局發(fā)表聲明，認(rèn)為地西泮類容易導(dǎo)致藥物成癮，應(yīng)被歸為受管制的精神藥物。亞瑟與羅氏公司對(duì)此聲明進(jìn)行了更猛烈的抨擊與反駁。直到七十年代后期、這兩款藥物的專利保護(hù)期即將過(guò)期時(shí)，羅氏公司才申請(qǐng)將這兩款藥物加入受管制的精神藥物類別。此時(shí)，羅氏公司已經(jīng)把專利期內(nèi)能賺的錢都賺完了；而通過(guò)申請(qǐng)將這兩款藥物變?yōu)槭芄苤扑幬?，羅氏公司讓別的公司更難以獲得這類藥物的仿制藥生產(chǎn)許可 [1][4]。
圖3 一則六十年代時(shí)期的利眠寧的廣告 | 圖源：Moma.org
在五十多年后的今天，我們已經(jīng)知道地西泮具有較強(qiáng)成癮性。連續(xù)服用地西泮超過(guò)六周的病人會(huì)對(duì)藥物產(chǎn)生依賴 [8]。另外，服用地西泮的人群患阿茲海默癥的概率會(huì)顯著增加 [9]。而當(dāng)時(shí)，亞瑟與羅氏公司卻再三在面向醫(yī)生和患者的廣告中反復(fù)保證：安定與利眠寧是最安全的藥物。
圖4 滾石樂(lè)團(tuán)《媽媽的小幫手》CD封面 | 圖源: Discogs.com
1966年，滾石樂(lè)團(tuán)曾經(jīng)為安定這款藥物創(chuàng)作了一首歌曲，名為《媽媽的小幫手（Mother’s little helper）》。歌詞中描述了一位需要靠服用安定藥片才能度過(guò)煩惱而平凡的一天的母親。歌中的那位藥物上癮的母親唱道：“醫(yī)生啊，再多給我一些（這個(gè)藥）吧。（Doctor, please, some more of these.）” [10]
從那些年開始，這些由亞瑟開創(chuàng)的廣告營(yíng)銷手段被各大制藥公司、醫(yī)療公司廣泛采用，對(duì)整個(gè)行業(yè)產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。多年后，亞瑟入選醫(yī)藥廣告名人堂。入選理由為：在醫(yī)藥廣告產(chǎn)業(yè)的誕生過(guò)程里，沒(méi)有任何人的工作能超越亞瑟·賽克勒博士所作出的重要貢獻(xiàn)。[11]
普渡制藥
二十世紀(jì)五十年代初期，他的想法改變了。當(dāng)時(shí)美國(guó)麥卡錫主義盛行，各行各業(yè)在不同程度上都要求從業(yè)者進(jìn)行忠誠(chéng)宣誓，以證明自己沒(méi)有 “被共產(chǎn)主義滲透”。亞瑟、莫蒂默、雷蒙德三兄弟供職的精神病院也要求他們宣誓。莫蒂默和雷蒙德拒絕宣誓，因此二人被醫(yī)院解雇。沒(méi)過(guò)多久，亞瑟也不得不從醫(yī)院離職。[1]
一直苦心經(jīng)營(yíng)的廣告事業(yè)讓亞瑟在離職后不需要擔(dān)憂生計(jì)問(wèn)題，但他的兩位弟弟就沒(méi)那么幸運(yùn)。作為兄長(zhǎng)，亞瑟不會(huì)坐視兩位弟弟陷于失業(yè)的窘?jīng)r。1952年，亞瑟掏錢買下了一家叫普渡·弗雷德里克的小型制藥公司（以下簡(jiǎn)稱普渡制藥， Purdue Pharma）。[12] 他給了莫蒂默和雷蒙德每人三分之一的股份，并將公司日常運(yùn)營(yíng)全權(quán)交給倆人打理。于是，被醫(yī)院炒了魷魚的莫蒂默和雷蒙德就這樣搖身一變成為了普渡制藥的全職老板。
這家位于紐約市的小公司成立于1892年。在被收購(gòu)前，該公司專門販賣騙人的 “特效藥”。[12] 被賽克勒三兄弟收購(gòu)之后，普渡制藥開始生產(chǎn)銷售正經(jīng)的日常非處方類藥品，例如瀉藥、耵聹清除劑、碘伏消毒劑等。這些基礎(chǔ)藥品生產(chǎn)成本低、需求量大，為普渡制藥帶來(lái)了穩(wěn)定的利潤(rùn)。隨著普渡制藥的穩(wěn)步發(fā)展，二弟莫蒂默開始負(fù)責(zé)普渡制藥美國(guó)以外地區(qū)的業(yè)務(wù)，而三弟雷蒙德則負(fù)責(zé)美國(guó)境內(nèi)業(yè)務(wù)。
1966年，在莫蒂默的主導(dǎo)下，普渡制藥收購(gòu)了英國(guó)的一家名為Napp的制藥公司。[13] 這家公司與普渡制藥不同。當(dāng)時(shí)，普渡制藥作為一家非處方類基礎(chǔ)藥品的制藥公司，對(duì)研發(fā)的投入少，也幾乎沒(méi)有制定過(guò)長(zhǎng)遠(yuǎn)的研發(fā)策略。相反，Napp制藥公司在被普渡制藥收購(gòu)時(shí)已具有一定的新藥研發(fā)能力，尤其是在藥品配方設(shè)計(jì)方面的創(chuàng)新能力。
這樁收購(gòu)案后不久，英國(guó)的一家臨終關(guān)懷醫(yī)院的院長(zhǎng)找到了原Napp公司的醫(yī)療主任。他請(qǐng)求已并入普渡制藥的原Napp公司的團(tuán)隊(duì)為癌癥晚期病人開發(fā)一款緩釋型嗎啡藥品。[1] 嗎啡提取自罌粟，是臨床上常用的麻醉劑，具有極強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，但極易成癮。因此，當(dāng)時(shí)的醫(yī)護(hù)人員對(duì)于嗎啡使用持非常謹(jǐn)慎的態(tài)度。通常只有病人疼痛無(wú)法忍受、反復(fù)申請(qǐng)使用止痛藥時(shí)，醫(yī)生才會(huì)為病人提供嗎啡。
但1970年后，臨終關(guān)懷運(yùn)動(dòng)（尤其是晚期癌癥病人的癌痛）開始逐漸受到關(guān)注 [1,18]。那時(shí)，醫(yī)生們意識(shí)到，在病人反復(fù)要求止痛藥時(shí)才提供嗎啡不能有效地減輕病人的主觀痛感。嗎啡藥效持續(xù)時(shí)間較短（不超過(guò)七小時(shí)），病人往往會(huì)在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)經(jīng)歷體內(nèi)嗎啡濃度快速上升、然后快速失效的過(guò)山車一般的巨變，其主觀痛感也會(huì)因此經(jīng)歷巨大波動(dòng)。因此，如果能把病人血液中的嗎啡濃度控制在穩(wěn)定水平，那么就可以更好地減輕晚期癌癥病人的疼痛，提升他們臨終前生活質(zhì)量。
普渡制藥的原Napp研發(fā)團(tuán)隊(duì)決定接下這位院長(zhǎng)的請(qǐng)求，著手研究緩釋型嗎啡片劑。四年后，他們成功開發(fā)出了一種新的藥片片劑包衣技術(shù)。這項(xiàng)技術(shù)能讓包裹在藥片包衣內(nèi)的藥物較緩慢地釋放到血液中，達(dá)到緩釋效果。1980年，應(yīng)用了這項(xiàng)技術(shù)的緩釋型嗎啡以商標(biāo)名 MST Continus 在英國(guó)面市，并于四年后以美施康定（MS Contin）的商品名進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)。
此時(shí)，負(fù)責(zé)管理普渡制藥運(yùn)營(yíng)的人已經(jīng)從莫蒂默和雷蒙德兄弟二人變成了他們的后代：凱西·賽克勒（莫蒂默的女兒）與理查德·賽克勒（雷蒙德的兒子）。
在新任掌門人理查德的眼中，他的父親雷蒙德與伯父亞瑟是他一直敬仰的偶像。他成長(zhǎng)在伯父亞瑟的光環(huán)下，并跟隨他的腳步在紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院獲得了醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。當(dāng)理查德獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位時(shí)，伯父亞瑟的一位好友對(duì)他說(shuō)：賽克勒家族有著杰出的名聲，你一生都應(yīng)以此為榮。[1]
在美施康定進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)時(shí)，理查德辦了一場(chǎng)盛大的項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)。[1] 會(huì)上，幾百名即將專門負(fù)責(zé)銷售美施康定的醫(yī)藥代表受邀出席。銷售經(jīng)理熱情洋溢地鼓舞大家：為了你我，為了公司，為了理查德，我們要把美施康定賣出去！
理查德在推銷美施康定時(shí)采取了許多由伯父亞瑟開創(chuàng)的策略，并廣泛利用醫(yī)藥行業(yè)內(nèi)意見(jiàn)領(lǐng)袖的力量。在一次亞瑟牽頭組織、普渡制藥贊助的關(guān)于疼痛管理的國(guó)際會(huì)議上，許多醫(yī)生公開表明美施康定是安全的、不會(huì)導(dǎo)致患者上癮。普渡制藥的團(tuán)隊(duì)還反復(fù)在各渠道銷售廣告中強(qiáng)調(diào)：由于美施康定是緩釋型藥劑，所以按醫(yī)囑服藥的患者不會(huì)成癮。當(dāng)然了，這些觀點(diǎn)后來(lái)都被證明站不住腳。[15]
美施康定開始在美國(guó)銷售時(shí)，其實(shí)并沒(méi)有獲得美國(guó)藥監(jiān)局的批準(zhǔn) [1, 16]。當(dāng)時(shí)普渡制藥認(rèn)為，美施康定的唯一有效成分嗎啡已經(jīng)存在幾十年，不屬于新藥，因此不需要走新藥申請(qǐng)流程。
但嗎啡屬于受管制藥物，任何含嗎啡的新藥的生產(chǎn)銷售都需經(jīng)過(guò)嚴(yán)格審查。當(dāng)藥監(jiān)局意識(shí)到普渡制藥這一出暗度陳倉(cāng)的計(jì)謀時(shí)，普渡制藥在美國(guó)已經(jīng)賣了三個(gè)月的美施康定。藥監(jiān)局急忙敦促普渡制藥盡快召回所有在售的美施康定，并提交相關(guān)新藥上市申請(qǐng)材料。
面對(duì)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求，普渡制藥的律師先是嘗試與之交涉，無(wú)果。于是，普渡制藥越級(jí)向當(dāng)時(shí)的里根總統(tǒng)團(tuán)隊(duì)施壓，認(rèn)為經(jīng)過(guò)三個(gè)月的銷售與臨床應(yīng)用，美施康定已經(jīng)被證明是安全的，而且已經(jīng)事實(shí)上成為許多晚期癌癥病人必須依賴的藥物，如果此時(shí)貿(mào)然停止美施康定的銷售，那么這些病人的病情將會(huì)受到巨大影響。
來(lái)自上級(jí)壓力讓藥監(jiān)局屈服了：普渡制藥只需補(bǔ)交相關(guān)材料就可以繼續(xù)銷售美施康定。[1]
美施康定成為了普渡制藥的第一款明星處方藥，年銷量最高一度達(dá)到1.7億美元。[17]
奧施康定
美施康定的出現(xiàn)讓醫(yī)學(xué)界越來(lái)越關(guān)注慢性疼痛。除了癌癥患者外，很多其他疾病患者也被疼痛折磨，其中包括患有風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、鐮刀型貧血癥、下背痛等疾病的病人。由于嗎啡的成癮性問(wèn)題，一直以來(lái)醫(yī)生無(wú)法為這些患者提供以嗎啡為有效成分的麻醉劑，只能嘗試諸如手術(shù)、激素、物理療法等。
然而，對(duì)于起源復(fù)雜的疼痛，這些非藥物療法的止痛效果甚微。紐約市紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心疼痛科醫(yī)生羅素·波特諾（Russell Portenoy）常說(shuō)，“一直以來(lái)，疼痛醫(yī)學(xué)是由少量科學(xué)，少量（醫(yī)生的）直覺(jué)，以及大量的藝術(shù)而組成的學(xué)科?！?[14]
美施康定讓賽克勒家族看到了阿片類止痛藥領(lǐng)域的無(wú)限錢景。但有一個(gè)問(wèn)題：美施康定的專利在七十年代已生效，并將在九十年代中期過(guò)期。專利過(guò)期后，美施康定將面臨來(lái)自仿制藥的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，利潤(rùn)也將大幅下滑。
1990年夏天，普渡制藥的一名研究員曾就此致信理查德：專利即將過(guò)期的美施康定馬上要面臨來(lái)自仿制藥的嚴(yán)峻的競(jìng)爭(zhēng)，我們需要盡快考慮推出其他的緩釋型阿片類產(chǎn)品，比如緩釋型羥考酮。[1,14]
1990年前后，幾乎是在與那封來(lái)自內(nèi)部研究員關(guān)于羥考酮的信件同一時(shí)期，疼痛學(xué)家波特諾醫(yī)生造訪了普渡制藥的總部，并向理查德與凱西建議：為慢性疼痛（非癌痛）病人研發(fā)一款新的強(qiáng)力、長(zhǎng)效的阿片類止痛藥。
緩釋技術(shù)既然可以用于嗎啡，那么也可以用于別的阿片類藥物。被普渡制藥的研究人員看上的羥考酮就是其中之一。羥考酮由同樣來(lái)源于罌粟的嗎啡類生物堿蒂巴因制得。與嗎啡不同，蒂巴因本身不具止痛作用，并且有痙攣毒性。
1916年，德國(guó)科學(xué)家用蒂巴因?yàn)樵现瞥闪u考酮。人們很快發(fā)現(xiàn)羥考酮具有比嗎啡更強(qiáng)效的鎮(zhèn)痛作用，以及比嗎啡更強(qiáng)的成癮性。于是羥考酮也被歸為受管制藥物。羥考酮制備成本不高，在普渡制藥盯上羥考酮前，市面上早已出現(xiàn)含有羥考酮的藥品（如羥考酮與阿司匹林的混合制劑Percodan、 羥考酮與對(duì)乙酰氨基酚的混合制劑Percocet）。這些混合制劑中的輔劑（阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚）對(duì)人體有一定毒性，限制了患者安全服用劑量。另外，當(dāng)時(shí)市面上的這些含有羥考酮的藥品都不是緩釋片，因此醫(yī)生在給藥時(shí)非常謹(jǐn)慎。
美施康定的成功與疼痛專家們的態(tài)度讓普渡制藥意識(shí)到，“緩釋”能幫助他們避免來(lái)自監(jiān)管機(jī)構(gòu)針對(duì)阿片類藥品成癮性問(wèn)題的審查。理查德更是非常看好方興未艾的疼痛管理領(lǐng)域，認(rèn)為普渡制藥應(yīng)專注在這一領(lǐng)域繼續(xù)深耕。因此，在理查德的帶領(lǐng)下，1991年普渡制藥開始研發(fā)緩釋羥考酮片。兩年后，項(xiàng)目完成。普渡制藥將該產(chǎn)品命名為奧施康定（OxyContin）。
圖5 美施康定與奧施康定的包裝| 圖源：Skypainmeds.com, mundipharma.com.cn, theguardian.com, youtube.com
此時(shí)，普渡制藥面臨著一個(gè)微妙的問(wèn)題：確定奧施康定的適用人群。
普渡制藥完全可以這款緩釋羥考酮繼續(xù)鎖定在癌痛患者群體。但在銷售美施康定的過(guò)程中，包括理查德和凱西在內(nèi)的普渡制藥高層早已意識(shí)到，癌痛只是慢性疼痛患者中的一小部分。如果像先前波特諾醫(yī)生所請(qǐng)求的一樣，將更多慢性疼痛類型納入緩釋羥考酮的適應(yīng)癥范圍，那么普渡制藥就能最大化奧施康定的價(jià)值。這將是比美施康定更加廣闊無(wú)疆的市場(chǎng)。
美國(guó)藥監(jiān)局在審批阿片類藥物時(shí)一般會(huì)限制其所針對(duì)的適應(yīng)癥范圍，盡量最小化藥物可適用癥狀。此前被藥監(jiān)局后知后覺(jué)批準(zhǔn)的美施康定的適用癥狀就僅限于晚期癌癥患者的癌痛。由于美施康定的適應(yīng)癥與癌痛牢牢綁定，美施康定在醫(yī)生群體里有了 “刻板印象”。因此，醫(yī)生極少為非癌痛病人開美施康定的處方。所以，藥監(jiān)局的做法相對(duì)有效地限制了該類藥物的濫用，不過(guò)這也限制了藥物的銷量。這一次，美國(guó)藥監(jiān)局很有可能仍然要求普渡制藥將奧施康定的適應(yīng)癥限制在癌痛范圍內(nèi)。
令人驚訝的是，醫(yī)生們對(duì)羥考酮也存有刻板印象。普渡制藥內(nèi)部一個(gè)針對(duì)醫(yī)生群體的調(diào)研顯示：雖然羥考酮的藥效是嗎啡的兩倍，但當(dāng)時(shí)的醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為羥考酮的藥效比嗎啡弱。[1] 形成這種錯(cuò)誤印象的原因主要是當(dāng)時(shí)市面上含有羥考酮的產(chǎn)品藥效都較弱，而市面上的嗎啡產(chǎn)品藥效較強(qiáng)。這實(shí)際上不是羥考酮和嗎啡本身的區(qū)別，而僅僅是因?yàn)椴煌扑幑驹谒幤分屑尤氲挠行С煞趾坎煌?。?dāng)時(shí)羥考酮產(chǎn)品含有其他有一定毒性的輔劑，間接限制了羥考酮藥物的含量。
當(dāng)理查德意識(shí)到這個(gè)現(xiàn)象時(shí)，他決定利用這個(gè)機(jī)會(huì)，將緩釋型羥考酮片的“人設(shè)“塑造成更適合慢性疼痛患者的止痛藥。
因此，普渡制藥決定在非癌痛患者群體里進(jìn)行奧施康定的臨床試驗(yàn)。他們組織了一項(xiàng)奧施康定針對(duì)老年關(guān)節(jié)炎患者止痛效果的臨床試驗(yàn)。[18] 試驗(yàn)顯示奧施康定能有效減輕患者的疼痛癥狀。
然而，該臨床試驗(yàn)試驗(yàn)入組133人，僅63人完成了試驗(yàn)，其余71人中途退出。而完成試驗(yàn)的病人中82%出現(xiàn)了不同程度的不良反應(yīng)。盡管不良反應(yīng)發(fā)生率較高，普渡制藥依然得出了奧施康定在控制關(guān)節(jié)痛方面不僅有效、而且非常安全的結(jié)論，并且以此作為奧施康丁新藥申請(qǐng)的主要根據(jù)。
同時(shí)，普渡制藥決定在 “緩釋” 這一特性上大作文章。當(dāng)時(shí)市面上的大部分非緩釋型羥考酮片藥效較短，患者需要每日頻繁多次服藥以減少疼痛。這對(duì)于患者的生活方式影響較大——晚上睡覺(jué)時(shí)間被疼痛打擾、白天工作無(wú)法完整進(jìn)行。如果有一種止痛藥能讓患者晚上能睡一個(gè)整覺(jué)、白天工作不受影響，那么患者的生活質(zhì)量將顯著提高。
因此，普渡制藥決定將該款緩釋型羥考酮片的服藥間隔定為12小時(shí)。雖然，普渡制藥內(nèi)部的另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，奧施康定的藥效無(wú)法維持12小時(shí)——大約一半的受試者無(wú)法堅(jiān)持12小時(shí)的間隔服藥 [1,19]。
另外，普渡制藥在奧施康定新藥申請(qǐng)里專門強(qiáng)調(diào)了羥考酮的緩釋配方使其比現(xiàn)有的羥考酮類藥品更不容易被癮君子濫用。申請(qǐng)文件里聲明：“奧施康定藥片提供的延遲吸收效果能降低本藥物被濫用的可能性” [20,21]，并且列舉了包括藥物濫用人群偏好藥效更迅速的麻醉藥物、緩釋片因本身不易溶于水而不容易被制成注射制劑等的理由。但是普渡制藥沒(méi)有這些理由提供實(shí)質(zhì)性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
按理說(shuō)，沒(méi)有數(shù)據(jù)支撐的結(jié)論不應(yīng)被藥監(jiān)局批準(zhǔn)。普渡制藥在沒(méi)有提供任何數(shù)據(jù)的情況下就宣稱奧施康定不會(huì)導(dǎo)致成癮，一定會(huì)引起藥監(jiān)局的警惕。
事實(shí)也的確如此。1995年11月，在美國(guó)藥監(jiān)局內(nèi)部關(guān)于奧施康定的一場(chǎng)評(píng)審會(huì)上，幾位評(píng)審員對(duì)普渡制藥這條毫無(wú)證據(jù)的聲明產(chǎn)生了分歧 [1,22]。其中一位評(píng)審員認(rèn)為該聲明沒(méi)有數(shù)據(jù)支持，站不住腳。這位評(píng)審員詢問(wèn)負(fù)責(zé)審查奧施康定的主審查官柯蒂斯·萊特（Curtis Wright）：普渡制藥是否曾提供支持“不會(huì)成癮“這一點(diǎn)的數(shù)據(jù)？
萊特回避了這個(gè)問(wèn)題，并答道：普渡制藥的這個(gè)聲明沒(méi)有問(wèn)題。他認(rèn)為既然奧施康定是緩釋型藥品，那么希望迅速獲得羥考酮快感的癮君子必然不會(huì)濫用該藥。在場(chǎng)的幾位評(píng)審員的分歧也因此不了了之。
最終，1995年12月，美國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)了奧施康定的上市申請(qǐng)。藥監(jiān)局不僅批準(zhǔn)了奧施康定十二小時(shí)的給藥間隔，也批準(zhǔn)了申請(qǐng)材料里的那句關(guān)于緩釋片能降低藥物被濫用的聲明。在獲之后，普渡制藥內(nèi)部的一份文件中記錄道：那句聲明將會(huì)是奧施康定最重要的銷售口號(hào)。
關(guān)于奧施康定為何如此輕易就通過(guò)藥監(jiān)局審批的疑惑，在時(shí)隔多年后有了眉目。在批準(zhǔn)了奧施康定的上市申請(qǐng)后，主審官萊特從美國(guó)藥監(jiān)局離職。離職前他曾聯(lián)系理查德，希望能到普渡制藥工作。理查德認(rèn)為，萊特從藥監(jiān)局離職后不宜直接到普渡工作。隨后，萊特先到一家小型制藥公司工作了一年之后，然后跳槽到普渡制藥擔(dān)任醫(yī)療主任。萊特在普渡制藥第一年的年薪為37.9萬(wàn)美元。[1]
奧施康定的上市，徹底拉開了美國(guó) “阿片危機(jī)” 的序幕，而但距離監(jiān)管當(dāng)局和醫(yī)藥界的察覺(jué)，還有漫長(zhǎng)的20余年之久，其中的種種將在下篇中敘說(shuō)。
制版編輯 | 盧卡斯
