瑞德西韋在美獲批上市，官方蓋章意味著 “效果好” 嗎？
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經(jīng)過大半年的密集曝光，“瑞德西韋”（Remdesivir）對(duì)于很多人來說已是耳熟能詳。這種藥物曾在體外研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上顯示出抗新冠病毒的能力，被寄予治療新冠的希望。然而，其療效又在數(shù)個(gè)研究中令人失望。
大半年來，瑞德西韋的聲譽(yù)就像其所屬公司吉利德的股價(jià)般起伏不定，終于在今年10月22日獲得了官方蓋章：瑞德西韋正式獲美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)，可用于治療體重不低于40千克、年齡12歲及以上的需住院的新冠患者，成為首個(gè)新冠治療藥物 [1]。
消息一出，美國《科學(xué)》期刊新聞部10月28日以 “非常、非常糟糕的瑞德西韋，首個(gè)FDA批準(zhǔn)的新冠藥物” 為題發(fā)表報(bào)道 [2]。文章指出，對(duì)于瑞德西韋的價(jià)值，許多科學(xué)家持懷疑態(tài)度，特別是FDA在批準(zhǔn)時(shí)并未咨詢外部專家委員會(huì)，也未參考所有瑞德西韋的臨床對(duì)照試驗(yàn)。而作為批準(zhǔn)依據(jù)的三個(gè)研究中，瑞德西韋也并非總是有效。
哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)教授亞倫·凱塞爾海姆（Aaron S. Kesselheim）在接受《紐約時(shí)報(bào)》采訪時(shí)指出，人們可能認(rèn)為FDA批準(zhǔn)的藥物就意味著效果好，但他和其他研究人員發(fā)現(xiàn)，過去十年來獲得FDA批準(zhǔn)的新藥，只有不到三分之一被外界專家認(rèn)為“有很高的的治療價(jià)值”。
他強(qiáng)調(diào)，“重要的是要認(rèn)識(shí)到FDA批準(zhǔn)并不能保證就有一定程度的收益（a certain level of benefit）?！?[3]
根據(jù)美國FDA官網(wǎng)，瑞德西韋的批準(zhǔn)參考了三個(gè)臨床試驗(yàn) [1]。
其中最重要的是美國國立過敏和傳染病研究所組織的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（稱為Adaptive Covid-19 Treatment Trial，即ACTT-1試驗(yàn)，n=1062）[4]，這也是迄今為止結(jié)果對(duì)瑞德西韋最有利的試驗(yàn)。該研究涉及了輕癥、中度和重癥患者。其中接受瑞德西韋的患者恢復(fù)時(shí)間中位數(shù)為10天，而對(duì)照組為15天。研究的初步結(jié)果于4月29日通過新聞發(fā)布會(huì)發(fā)布，最終論文發(fā)表于10月8日的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。
參考的第二個(gè)和第三個(gè)臨床試驗(yàn)，由瑞德西韋的制造商吉利德公司資助。其中第二個(gè)臨床試驗(yàn)對(duì)比了普通治療和接受瑞德西韋5天或10天的患者的恢復(fù)情況（n=584），參與者為癥狀溫和的新冠成年患者 [5]。結(jié)果顯示，接受5天瑞德西韋的患者恢復(fù)顯著好于普通治療的效果，不過，用藥10天的人群并沒比普通治療好。該研究發(fā)表于9月15日的《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》。
第三個(gè)試驗(yàn)對(duì)比了瑞德西韋用藥5天和10天的重癥患者差異（n=397） [6]。結(jié)果顯示：沒有顯著差異。研究發(fā)表在5月27日的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。
三項(xiàng)研究中，美國過敏和傳染病研究所組織的 ACTT-1 試驗(yàn)的結(jié)果最為樂觀，顯示瑞德西韋或能將康復(fù)時(shí)間從15天縮短至10天，而另外兩個(gè)試驗(yàn)則沒有安慰劑對(duì)照組。
但這樣的效果足夠了嗎？對(duì)于瑞德西韋獲批，美國生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究和開發(fā)局（Biomedical Advanced Research and Development Authority）前負(fù)責(zé)人瑞克·布萊特（Rick Bright）表示，該藥物確實(shí)有些 “邊際效益”，不過 “這不是一個(gè)達(dá)到目標(biāo)的大勝利。在死亡率方面，甚至住院時(shí)間的延長或縮短上，并沒有顯著的改善” [7]。
瑞德西韋獲批上市的另一個(gè)意外在于，10月15日，即FDA批準(zhǔn)瑞德西韋前一周，世界衛(wèi)生組織（WHO）剛剛公布了對(duì)瑞德西韋不利的新證據(jù)。
10月15日，WHO 在 MedRxiv 發(fā)表了團(tuán)結(jié)試驗(yàn)（the SOLIDARITY trial）的結(jié)果 [8]。團(tuán)結(jié)試驗(yàn)是 WHO 組織的新冠藥物的最大規(guī)模試驗(yàn)，涉及全球30個(gè)國家超過11000名患者。這項(xiàng)研究測(cè)試了瑞德西韋、羥氯喹、洛匹那韋與利托那韋混合劑、β干擾素這四類抗病毒藥物的新冠治療效果，結(jié)果這些藥物全軍覆沒：包括瑞德西韋在內(nèi)的這四類藥在降低死亡率、縮短住院時(shí)長上基本沒用。
至此，美國密歇根大學(xué)安娜堡分校的研究者、傳染病藥劑師學(xué)會(huì)主席杰森·波格（Jason Pogue）認(rèn)為，截至目前的試驗(yàn)并沒有顯露出瑞德西韋有效的充分證據(jù)?！瓣P(guān)于瑞德西韋在住院患者中的療效，問題多于答案。” 波格在接受《科學(xué)》雜志采訪時(shí)表示 [2]。
同日，吉利德公司發(fā)表聲明，質(zhì)疑WHO的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)論 [9]。聲明稱：“（團(tuán)結(jié)試驗(yàn)）試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)先考慮廣泛使用，導(dǎo)致在試驗(yàn)應(yīng)用、實(shí)施、對(duì)照組和患者群體方面存在顯著的異質(zhì)性，因此，不清楚是否能從研究結(jié)果中得出任何結(jié)論性的結(jié)果?！?/span>
團(tuán)結(jié)試驗(yàn)中抗病毒藥物無效的結(jié)論并不出人意料。越來越多的研究表明，抗病毒藥物對(duì)于新冠重癥患者作用極其有限。抗病毒藥物能阻止病毒復(fù)制，但到了重癥階段，臟器損傷、酸中毒等成了關(guān)鍵問題，病毒量不再是主要威脅。
10月5日《柳葉刀》上線了一項(xiàng)洛匹那韋–利托那韋對(duì)新冠住院患者療效的大型研究結(jié)果 [10]，顯示這種抗病毒藥物并沒有給新冠患者帶來臨床益處。對(duì)此，中日友好醫(yī)院曹彬教授、弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院佛里德里克·海登（Frederick G Hayden）教授在論文配發(fā)的評(píng)議中表示，對(duì)輕癥患者早期使用抗病毒藥物是有用的，但對(duì)于中重癥的新冠住院患者，抗病毒單藥治療可能不夠 [11]。
今年4月，曹彬與王業(yè)明團(tuán)隊(duì)在《柳葉刀》公布了在武漢進(jìn)行的瑞德西韋對(duì)重癥患者療效的研究 [12]。這項(xiàng)涉及237名患者的對(duì)照試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)瑞德西韋的臨床益處。
需要注意的是，美國FDA批準(zhǔn)瑞德西韋用于需要住院的新冠患者，并不只是輕癥患者。目前，唯一證明對(duì)新冠重癥患者有用的藥物是地塞米松，對(duì)于重癥或危重癥患者，即使沒有抗病毒治療同時(shí)進(jìn)行，塞米松治療仍可降低死亡率 [11]。
瑞德西韋是核苷類似物，它的結(jié)構(gòu)和病毒遺傳信息很像，能以假亂真頂替真的基因片段，進(jìn)而影響病毒復(fù)制。
這種原理讓瑞德西韋對(duì)多種病毒有效，至少在體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中如此。瑞德西韋原本的研發(fā)用途是抗擊埃博拉，但在剛果（金）埃博拉治療實(shí)戰(zhàn)中表現(xiàn)不佳，上市遙遙無期。新冠暴發(fā)后，在沒有特效藥的情況下，羥氯喹、干擾素等老藥紛紛上場(chǎng)試驗(yàn)。
1月31日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》對(duì)美國第一個(gè)新冠病例的報(bào)道把瑞德西韋推向高光[13]。據(jù)報(bào)告，該35歲男性患者在入院第7天（病情第11天）接受了瑞德西韋靜脈注射，入院第8天臨床癥狀改善。那時(shí)，瑞德西韋在美國僅根據(jù)同情用藥（compassionate use）使用，即對(duì)無藥可用、臨床試驗(yàn)外的患者提供在研藥。
盡管中國進(jìn)行的瑞德西韋試驗(yàn)效果不佳，但憑借美國國立過敏和傳染病研究所組織的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，2020年5月1日，瑞德西韋獲得 FDA 緊急使用授權(quán)（Emergency Use Authorization，EUA），用于治療住院的新冠重癥成人和兒童患者。在美國總統(tǒng)辦公室，吉利德公司CEO當(dāng)場(chǎng)宣布捐贈(zèng)150萬瓶瑞德西韋，并與政府合作確定在美國國內(nèi)的分發(fā) [14]。
在之后的半年內(nèi)，希望的種子仍未能總是結(jié)出盡如人意的試驗(yàn)結(jié)果。
《科學(xué)》雜志評(píng)論文章認(rèn)為，在 FDA 批準(zhǔn)上市這件事上，疫情這個(gè)非常時(shí)期讓吉利德獲得了重要優(yōu)勢(shì)—— FDA 沒有就瑞德西韋的復(fù)雜情況咨詢一個(gè)稱為抗菌藥物建議委員會(huì)（Antimicrobial Drugs Advisory Committee）的外部專家組。
8月7日，吉利德向美國FDA提交瑞德西韋新藥申請(qǐng)。8月28日，瑞德西韋的FDA緊急使用授權(quán)擴(kuò)大，可治療所有疑似或?qū)嶒?yàn)室確診的成人或兒童新冠患者。10月22日，瑞德西韋獲批為第一個(gè)新冠治療藥物。
需要說明的是，F(xiàn)DA決策時(shí)并沒有義務(wù)咨詢抗菌藥物建議委員會(huì)，但該委員會(huì)主席、傳染病專家林德賽·貝登（Lindsey Baden）認(rèn)為，鑒于用作決策的瑞德西韋數(shù)據(jù)并不完美，以及臨床需求緊急，這 “更有理由去進(jìn)行公開討論”。[2]
批評(píng)人士指出，新藥上市將影響未來市場(chǎng)走向。委員會(huì)成員之一、加州大學(xué)洛杉磯分校的HIV/AIDS科學(xué)家大衛(wèi)·哈迪（David Hardy）驚訝于政府越過了外部咨詢，“這為第一個(gè)抗新冠病毒藥物設(shè)置了標(biāo)準(zhǔn)”，“當(dāng)要給制藥公司市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)，這是非常、非常重要的事情?！?[2]
10月22日瑞德西韋獲批的消息公布后，吉利德的股價(jià)在盤后交易中上漲3.8% [15]。
今年4月，曹彬與王業(yè)明團(tuán)隊(duì)瑞德西韋對(duì)重癥治療無效的研究公布后，《知識(shí)分子》曾采訪德泰邁醫(yī)藥科技有限公司創(chuàng)始人和董事長李浩。李浩當(dāng)時(shí)表示，即使后續(xù)瑞德西韋的臨床試驗(yàn)試驗(yàn)全部無效，對(duì)制藥這個(gè)行當(dāng)來說，也是正常的，因?yàn)槠骄鶃碚f，藥物成功上市的概率本來就不高。[16]
如此看來，瑞德西韋作為擱淺在研藥快速上市真的非常幸運(yùn)。
當(dāng)然，更為幸運(yùn)的也許是吉利德公司。當(dāng)瑞德西韋不再作為捐贈(zèng)品和試驗(yàn)贊助，其對(duì)發(fā)達(dá)國家政府的定價(jià)為單瓶390美元，一個(gè)五天的療程需2340美元 [17]。不過，據(jù)美國醫(yī)學(xué)媒體STAT報(bào)道，美國有商業(yè)保險(xiǎn)的患者將被收取更高的費(fèi)用，單瓶520美元，五天療程3120美元。STAT的報(bào)道還透露，美國政府預(yù)計(jì)將花數(shù)十億美元購買瑞德西韋 [18]。而在WHO公布團(tuán)結(jié)試驗(yàn)結(jié)果之前，歐盟已與吉利德在10月8日簽下了10億歐元大單 [19]。
制版編輯 | 盧卡斯
