慢性疼痛困擾3億中國人，基因治療未來能派上用場
慢性疼痛是一個容易被忽視的疾病，目前我國，慢性疼痛患者超過3億人，且每年以2000萬的速度增長。
最近，美國加州大學圣地亞哥分校的生物工程師發(fā)明了一種基因療法，在小鼠上初步實驗成功。若該療法能繼續(xù)被完善，那么它將會幫助慢性疼痛患者擺脫長期以來的痛苦。由于慢性疼痛通常需要采用阿片類藥物進行治療，這可能會導致患者成癮，因此基因療法對消除慢性疼痛有很強的應用前景。
不過，目前針對各種疾病的基因療法，均無法投入市場進行大規(guī)模使用，這是為什么？是因為療效不顯著，還是因為其他原因？
撰文 | 驍 銘
責編 | 葉水送
慢性疼痛已成為國內(nèi)外醫(yī)療界一個共同的公共衛(wèi)生問題，不僅發(fā)病率高，而且消耗大量的醫(yī)療資源，還被認為是導致殘疾的一個重要因素。
有研究估計，歐美等國很大一部分人口曾經(jīng)歷慢性疼痛，而國內(nèi)的部分研究報道，慢性疼痛的發(fā)病率為41.3%~52.9%[1-3]。另有數(shù)據(jù)表明，目前我國，慢性疼痛患者超過3億人，且每年以2000萬的速度增長，令我們擔憂的是，目前公眾對疼痛知曉率只有14.3%，慢性疼痛患者的就診率不足60%，經(jīng)過治療后，完全緩解率不足20%。
美國慢性疼痛患者近5000萬（成年人），慢性疼痛往往對患者的身心健康造成極大影響。屏幕前的你，不妨設想一下，“疼痛之感，常伴吾身”，是一種什么樣的體驗，圖片來自美國cdc
患上慢性疼痛，不論是肌腱滑膜、關(guān)節(jié)疼痛，亦或是神經(jīng)疼痛等，都會使人經(jīng)受長期的痛苦與折磨。隨著時間的推移，這種疼痛會逐漸限制人們的活動，并對他們的心理健康產(chǎn)生負面影響。
盡管慢性疼痛很普遍，可長期緩解疼痛且沒有副作用的藥物卻很少。即便如此，由于成癮性，阿片類藥物已被限制使用，這進一步縮小了患者的選擇范圍。
疼痛信號通過神經(jīng)元傳遞至大腦，圖源Nature
一般來說，當身體受到外界刺激時（如針扎、燙凍），就會觸發(fā)神經(jīng)元通過脊髓中的神經(jīng)向大腦發(fā)送電信號，從而形成痛覺。在這個過程中，神經(jīng)元表面的離子通道通過開合允許離子通過，從而形成向大腦傳遞信息的電流。如果患有慢性疼痛，那么該途徑中的某些部分可能會變得十分活躍，因此痛覺一直伴隨左右，令人苦不堪言。
在這些離子通道中，一個名為Nav1.7的鈉離子通道在疼痛信號的傳遞過程中起重要作用。一些實驗觀察表明，Nav1.7的功能喪失或突變會導致對疼痛的先天性不敏感或是長期疼痛[4]，而且因為Nav亞型之間的序列過于相似，阻礙了針對Nav1.7的小分子藥物的開發(fā)。
人體疼痛感應與Nav1.7離子通道模式圖，離子通道通過開合使鈉離子通過，從而完成神經(jīng)信號的傳導，圖源HUMAN LIMITS & The Scientist
這時候，基因療法就發(fā)揮了優(yōu)勢。利用CRISPR-Cas9和鋅指蛋白（ZFN）技術(shù)可精確定位基因的特點，科學家設計出了兩套可直接靶向抑制Nav1.7基因表達的系統(tǒng)，對它們進行一些優(yōu)化改進后，研究人員將其包裝在腺相關(guān)病毒載體（AAV）中，并通過脊髓注射將其注入小鼠體內(nèi)，以期其發(fā)揮抑制疼痛的功效[5]。
通過基因療法對小鼠Nav1.7進行抑制的總體示意圖。圖源：Sci Transl Med
在多種小鼠疼痛模型中，研究者測試了兩種基因治療藥物的療效，這些疼痛模型包括化療藥物引起的神經(jīng)性疼痛以及通過誘導產(chǎn)生的組織損傷和炎癥引起的疼痛等。結(jié)果表明，兩種方法在各種模型中均對疼痛有著很好的抑制作用，并且可以持續(xù)很久（在某些情況下可持續(xù)44周）。
重要的是，這種基因療法在關(guān)閉Nav1.7通道的同時并不影響其它的Nav離子通道。也就是說，小鼠除了疼痛感得到緩解外，沒有失去其它任何感覺，也沒有表現(xiàn)出其它副作用。
在未來，該基因療法可能會幫助人們擺脫長期以來的疼痛困擾，擺脫對止痛藥的依賴。
但研究者表示，該方法在投入臨床研究前還需要進行進一步研究以評估其特性，包括：AAV的最小使用劑量、評估抑制Nav1.7后產(chǎn)生的任何代償機制、在其它疼痛模型中測試該方法，以及在其它物種（如非人靈長類動物）中進行探索，以明確其潛在的毒性與特異性等。
其實生命科學發(fā)展至今，人們逐漸發(fā)現(xiàn)，在治療某些疾病（如遺傳性疾病）時，傳統(tǒng)的化學藥物與抗體藥物難免會存在一些局限性。因此，數(shù)十年來，科學家一直致力于研發(fā)基因治療藥物來治療或預防疾病。
基因治療雖被熱捧，關(guān)鍵問題仍未解決
自上世紀70年代基因療法開始應用于人類疾病治療以來，近些年，基因治療領(lǐng)域取得了很大突破，目前已有800多個細胞和基因治療方案正在臨床開發(fā)中，針對以前無法治療的疾病，似乎還會有更多治療方法的問世[6]。
但直到2019年，獲得國家/地區(qū)許可并上市的基因治療藥物也只有20余種，其中中國有兩種[7]，由此可見其從實驗階段到獲批上市的難度。
世界范圍內(nèi)批準上市的基因治療藥物，由圖可見，歐美各國依舊是該領(lǐng)域的主力軍，圖源：Front Genet
今年年初，《新英格蘭醫(yī)學雜志》接連報道了兩例使用基因療法治療鐮狀細胞病與β-地中海貧血的案例，其中一例使用CRISPR-Cas9對細胞進行編輯，這也是首個使用基因編輯系統(tǒng)來治療遺傳疾病的報道[8-9]。
然而緊接著，美國藍鳥生物公司（bluebird bio, Inc.）發(fā)表聲明，兩名患者由于接受了該公司治療鐮狀細胞病的基因療法而患上了新的癌癥，因此緊急叫停了試驗[10-11]。
由此可見，人們對于基因療法存在的潛在危險還并沒有完全探明。其實在實現(xiàn)體內(nèi)基因治療時，科學家主要使用安全的病毒載體向動物體內(nèi)遞送對基因進行治療的遺傳信息，如上文中提到的AAV，還有包括慢病毒載體與腺病毒載體等在內(nèi)的較為安全的病毒載體。但這些病毒載體在體內(nèi)某些器官或組織內(nèi)的富集往往導致一些嚴重的后果，如癌癥、骨髓細胞異常增殖、癱瘓等[12-14]。
使用慢病毒載體進行干細胞治療的模式圖。圖片來源：Science
此外，由于CRISPR相關(guān)蛋白存在脫靶的問題（即有一定的概率結(jié)合到非目標基因），因此在使用該項技術(shù)進行基因治療時往往需要慎之又慎。
話又說回來，在治療一些疾病，尤其是一些需要修復基因才能治愈的疾病時，常規(guī)的小分子和抗體藥物確實無法滿足我們的需求，基因治療的興起會成為一種必然的趨勢。
CRISPR技術(shù)的問世，讓人們對任意基因序列進行修改成為可能，這大大加快了基因治療發(fā)展的速度，也拓寬了其發(fā)展的方向。
參考文獻
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