諾獎(jiǎng)回顧 | 他發(fā)現(xiàn)宮頸癌元兇時(shí)沒(méi)人相信，最后卻因此獲得諾獎(jiǎng)
諾獎(jiǎng)得主哈拉爾德·楚爾·豪森（Harald zur Hausen），圖源wiki
撰文 | 周 辰
編輯 | 湯佩蘭
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宮頸癌是婦女第二大多發(fā)癌癥。但是當(dāng)?shù)聡?guó)埃朗根-紐倫堡大學(xué)病毒學(xué)家哈拉爾德·楚爾·豪森（Harald zur Hausen）最初提出是人乳頭瘤病毒（HPV）導(dǎo)致宮頸癌的假說(shuō)時(shí)，幾乎沒(méi)有人支持他的發(fā)現(xiàn)。
豪森自嘲自己是一個(gè)性格固執(zhí)的德國(guó)人，并沒(méi)有受批評(píng)聲的影響，在多年的困惑中堅(jiān)持自己的信念。他的工作幫助其他人開(kāi)發(fā)出抗人乳頭瘤病毒的疫苗，現(xiàn)在全球數(shù)百萬(wàn)少女通過(guò)接種這種疫苗來(lái)預(yù)防宮頸癌。
2008年，豪森獲得的諾獎(jiǎng)證書，圖片來(lái)自nobelprize.org
2008年，豪森因“打破現(xiàn)行教條”發(fā)現(xiàn)人類乳頭狀瘤病毒（HPV）感染是導(dǎo)致宮頸癌的元兇，與兩位發(fā)現(xiàn)艾滋病毒的科學(xué)家共享了這一年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，獲得一半的獎(jiǎng)金。
當(dāng)時(shí)豪森獲得諾獎(jiǎng)還引發(fā)了一些爭(zhēng)議，以至于瑞典警方開(kāi)展了一項(xiàng)反腐敗調(diào)查，以確定參與HPV疫苗研發(fā)的制藥公司阿斯利康(AstraZeneca)是否影響了諾貝爾獎(jiǎng)評(píng)選委員會(huì)的兩名成員。但是在調(diào)查之后，警方并沒(méi)有提出指控。
令人難以置信的是，豪森最初向制藥公司提出研發(fā)疫苗時(shí)，被一家公司一口回絕，并表示這種疫苗“沒(méi)有市場(chǎng)”。幸運(yùn)的是，這種觀點(diǎn)后來(lái)改變了，HPV疫苗在2006年問(wèn)世。
從小立志成為科學(xué)家
1936年，豪森出生在德國(guó)蓋爾森基興，他目睹了這個(gè)工業(yè)城市在第二次世界大戰(zhàn)中被每日猛烈地轟炸摧毀。所幸，他和他的家人都在戰(zhàn)爭(zhēng)中存活了下來(lái)。
“當(dāng)我還是個(gè)孩子的時(shí)候，我就對(duì)生物學(xué)、鳥(niǎo)類、其他動(dòng)物和花卉有著濃厚的興趣，并在很小的時(shí)候就立志要成為一名科學(xué)家?！?豪森說(shuō)，他專注學(xué)習(xí)，在波恩、漢堡和杜塞爾多夫大學(xué)學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)，于1960年在杜塞爾多夫大學(xué)獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，之后他又獲得了行醫(yī)執(zhí)照。
豪森對(duì)傳染病和微生物學(xué)的興趣開(kāi)始于20世紀(jì)50年代，當(dāng)時(shí)他還是一名見(jiàn)習(xí)醫(yī)生?！耙苍S是問(wèn)題的難度吸引了我?！?豪森說(shuō)，他最初僅僅是單純地對(duì)疾病的感染原因感興趣，而不是對(duì)癌癥。當(dāng)時(shí)，病毒在人類癌癥中的作用還不為人所知。
1961年，豪森開(kāi)始在杜塞爾多夫大學(xué)微生物研究所從事醫(yī)學(xué)微生物學(xué)和免疫學(xué)的研究。在那里他花了三年時(shí)間試圖誘導(dǎo)牛痘病毒在老鼠細(xì)胞中產(chǎn)生染色體斷裂?！斑@種病毒和其他許多病毒能對(duì)染色體產(chǎn)生影響，但并不非常典型?！?/span>
“我沒(méi)有得到很多幫助，因?yàn)樵谀莻€(gè)地方?jīng)]有人對(duì)這個(gè)問(wèn)題感興趣。他們只是讓我去做?！焙郎貞浾f(shuō)。他進(jìn)一步研究的資源有限，因?yàn)榈聡?guó)對(duì)細(xì)菌和病毒的研究在20世紀(jì)60年代才剛剛開(kāi)始。
“我對(duì)自己的處境越來(lái)越沮喪”，他說(shuō)，在熬過(guò)一段時(shí)間后，他決定找一份別處的博士后職位，最好是美國(guó)。
隨后，機(jī)緣巧合的事情發(fā)生了。賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院寫信給該研究所，詢問(wèn)是否可以有一位年輕的德國(guó)人愿意去美國(guó)工作。研究所主任想也沒(méi)想就把信扔了，但后來(lái)向豪森提到了這封信。豪森毫不猶豫地把信從垃圾桶里翻出來(lái)，去了美國(guó)費(fèi)城。
在那里，著名病毒學(xué)家維爾納·亨利(Werner Henle)和他的妻子格特魯?shù)隆ず嗬?span style="font-family: 微軟雅黑, "Microsoft YaHei"; font-size: 16px; color: rgb(136, 136, 136);">(Gertrude Henle)正在研究新發(fā)現(xiàn)的愛(ài)潑斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus)。病毒誘導(dǎo)了人類染色體的變化，豪森發(fā)現(xiàn)這項(xiàng)工作很有趣，“亨利夫婦很溫和地向我展示了我不知道的東西，讓我獲得了很多技術(shù)專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)?！焙郎貞浀健?/span>
豪森使用核酸雜交法分析DNA，并使用亨利夫婦發(fā)明的熒光測(cè)試法在少數(shù)細(xì)胞中檢測(cè)病毒。費(fèi)城的經(jīng)歷激發(fā)了他的靈感，但豪森對(duì)亨利夫婦的觀點(diǎn)提出了異議。亨利夫婦認(rèn)為培養(yǎng)的伯基特淋巴瘤細(xì)胞會(huì)持續(xù)感染，是因?yàn)樯贁?shù)被感染的細(xì)胞會(huì)將病毒傳播給其他細(xì)胞。豪森的觀點(diǎn)則受到溶原性細(xì)菌的影響，在溶原性細(xì)菌中，噬菌體的DNA存在于所有的細(xì)菌細(xì)胞中，并可能在個(gè)別細(xì)胞中被激活產(chǎn)生病毒。他推測(cè)，愛(ài)潑斯坦-巴爾病毒可能存在于所有的伯基特淋巴瘤細(xì)胞中，但只在非常有限的細(xì)胞中自發(fā)激活。
三年后，德國(guó)維爾茨堡大學(xué)新成立的病毒學(xué)研究所愿意為豪森提供屬于他自己的實(shí)驗(yàn)室，豪森回到德國(guó)，決心檢驗(yàn)自己的理論。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期艱苦的努力，他最終證明了“非產(chǎn)生病毒的”伯基特淋巴瘤細(xì)胞含有潑斯坦-巴爾DNA?！拔覀兊谝淮巫C明了病毒可以作為基因組存留在人類腫瘤細(xì)胞中，并可能通過(guò)基因組修飾這些細(xì)胞，使其進(jìn)入腫瘤生長(zhǎng)?！?/span>
找到宮頸癌致病元兇
1972年，36歲的豪森被任命為德國(guó)埃爾蘭根-紐倫堡大學(xué)的病毒學(xué)教授，他打算改變自己的研究方向。
科學(xué)家曾假設(shè)，通常導(dǎo)致尖銳濕疣的性傳播感染病毒單純皰疹2型 (HSV-2)，是導(dǎo)致宮頸癌的原因。研究人員一致認(rèn)為，生殖器疣通常是由性傳播感染引起的?？茖W(xué)家們隨后證明了在宮頸癌腫瘤細(xì)胞樣本中存在HSV-2 DNA，這使得一些人猜測(cè)是HSV-2導(dǎo)致了宮頸癌。
但是豪森懷疑這一說(shuō)法，他發(fā)現(xiàn)并非所有的腫瘤樣本都含有HSV-2 DNA。他建立了一個(gè)項(xiàng)目來(lái)檢查其他有可能引發(fā)宮頸癌的病毒，包括導(dǎo)致皮膚疣的乳頭狀瘤病毒。他們發(fā)現(xiàn)乳頭瘤病毒存在不同類型，不是一種單一的病毒。今天，我們知道已經(jīng)有106種不同的乳頭狀瘤病毒基因型，可能還會(huì)更多。
當(dāng)時(shí)，在病毒引起癌癥的研究中，大部分工作都是在美國(guó)國(guó)家癌癥研究所于1964年建立的病毒癌癥項(xiàng)目下進(jìn)行的，每年的預(yù)算為5000 - 6000萬(wàn)美元。在發(fā)現(xiàn)貓的貓白血病病毒、牛的牛白血病病毒以及逆轉(zhuǎn)錄病毒有誘發(fā)老鼠和靈長(zhǎng)類動(dòng)物癌癥的能力之后，這項(xiàng)工作將重點(diǎn)放在逆轉(zhuǎn)錄病毒上。這項(xiàng)工作最終導(dǎo)致了致癌基因的發(fā)現(xiàn)，但DNA病毒的研究被忽視，做得很差。
1973年，美國(guó)國(guó)家癌癥顧問(wèn)委員會(huì)發(fā)起了一項(xiàng)針對(duì)病毒癌癥項(xiàng)目的調(diào)查，批評(píng)該項(xiàng)目對(duì)DNA病毒缺乏關(guān)注，該報(bào)告旨在重新調(diào)整該項(xiàng)目的重點(diǎn)，但向公眾傳達(dá)的信息是，大多數(shù)關(guān)于病毒和癌癥的研究都是在浪費(fèi)錢。
1974年，豪森參加了一次在美國(guó)佛羅里達(dá)舉行的國(guó)際會(huì)議，發(fā)表宮頸癌中不存在單純皰疹病毒的報(bào)告。就在他即將發(fā)言之前，一位來(lái)自芝加哥的研究人員宣布，他在一個(gè)宮頸癌標(biāo)本中分離出了40%的單純皰疹病毒基因組。聽(tīng)眾們沉默地聽(tīng)著豪森的演講，并認(rèn)為他的(現(xiàn)在已被證明是正確的)結(jié)果缺乏敏感性而不予理會(huì)。那是他職業(yè)生涯的低谷。
1977年，豪森擔(dān)任德國(guó)弗萊堡病毒學(xué)研究所所長(zhǎng)，他和團(tuán)隊(duì)繼續(xù)深入研究人類乳頭瘤病毒。
1979年末，他的同事成功分離并克隆了第一個(gè)生殖器疣HPV-6的DNA。但令人失望的是，HPV-6不存在于子宮頸癌細(xì)胞中。
不久之后，研究小組分離出HPV-11，并在宮頸癌活組織檢查中發(fā)現(xiàn)了與此相關(guān)的序列。接下來(lái)，研究所的成員又成功地從宮頸癌活組織切片中克隆出了一種新型的HPV-16。他們立即證明了在大約一半的宮頸癌活檢中存在HPV-16。該研究所隨后分離出HPV-18，它與另外17%-20%的宮頸癌有關(guān)。
1983年，豪森成為位于海德堡的德國(guó)癌癥研究中心主任，他花了大量時(shí)間重新關(guān)注研究的方式，引入同行審查，并打破不同研究機(jī)構(gòu)之間的障礙。他鼓勵(lì)研究人員減少對(duì)小鼠模型的依賴，更多地與臨床醫(yī)生合作。他與大學(xué)醫(yī)院建立了臨床合作單位，在他擔(dān)任主任的最后兩年里，他與海德堡大學(xué)搭建了一個(gè)綜合性癌癥中心的基礎(chǔ)。
Hpv疫苗 圖源：kelsey-seybold.com
HPV疫苗的誕生
1984年，豪森與制藥公司接洽，希望開(kāi)發(fā)一種對(duì)抗人乳頭瘤病毒(HPV)的疫苗。他確信，絕大多數(shù)宮頸癌都是由人乳頭瘤病毒引起的。“病毒的結(jié)構(gòu)相當(dāng)簡(jiǎn)單，應(yīng)該有可能生產(chǎn)一些東西。但我接觸的公司不相信這可以盈利，并表示有更緊迫的問(wèn)題需要解決。”
20世紀(jì)80年代末，科學(xué)家們使用了聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)等分子技術(shù)，以更有效地從樣本中獲取遺傳信息。利用這些技術(shù)，世界各地的許多研究人員在許多類型的組織樣本中發(fā)現(xiàn)了HPV DNA。這些發(fā)現(xiàn)削弱了豪森關(guān)于HPV導(dǎo)致宮頸癌的說(shuō)法。豪森后來(lái)認(rèn)為，由于這類技術(shù)許多都是新的，缺乏培訓(xùn)和交叉污染導(dǎo)致了錯(cuò)誤的結(jié)果。
“在這段時(shí)間里，我十分沮喪?！?豪森表示，“人們開(kāi)始懷疑乳頭狀瘤病毒在癌癥中的作用。制藥公司也不再對(duì)這個(gè)事情感興趣了。宮頸癌是世界上主要的癌癥之一，它導(dǎo)致了很多女性的死亡。如果我們最初認(rèn)為的這種病毒一定是病原體的信念得以貫徹，我們就會(huì)更早開(kāi)始研制疫苗?！?/span>
到1991年，一些流行病學(xué)研究證實(shí)，乳頭狀瘤病毒確實(shí)是宮頸癌的病原體。2003年3月，豪森從主任的職位上退休，但繼續(xù)在該中心工作。
“HPV是最常見(jiàn)的性傳播病毒，但15或20年后才會(huì)出現(xiàn)癌癥，人們可能會(huì)認(rèn)為自己沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)?！盚PV感染通常發(fā)生在15至22歲之間。宮頸癌在40到45歲之間最常見(jiàn)。盡管男性也有這種病毒，但陰莖癌的發(fā)病率僅為宮頸癌的5%。在世界各地，15到45歲的年輕男性比同年齡段的女孩擁有更多的性伴侶。他們比較容易傳播感染，本身不會(huì)發(fā)展成子宮頸癌。
HPV在子宮頸癌中的發(fā)病機(jī)制 圖源：nobelprize.org
雌性激素可能會(huì)刺激產(chǎn)生病毒的細(xì)胞和癌細(xì)胞的“永生化”。吸煙等其他因素會(huì)增加患癌癥的可能性，但豪森相信，只要時(shí)間一長(zhǎng)，HPV病毒就能單獨(dú)起作用。
“宿主細(xì)胞基因組的改變當(dāng)然可以由于化學(xué)或物理致癌物而發(fā)生，但也可以由于病毒癌蛋白自身的突變活動(dòng)而發(fā)生。它們的長(zhǎng)期表達(dá)會(huì)導(dǎo)致突變的積累，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生?！薄ⅰ叭绻憬o它時(shí)間，如果免疫系統(tǒng)沒(méi)有清除它，那么女性患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)就很高。我們今天看到，以前嚴(yán)格區(qū)分化學(xué)、物理和生物致癌物是無(wú)稽之談。這些因素之間有非常密切的相互關(guān)系。”
已知的HPV類型約占宮頸癌的90%，其他類型的HPV可能只占總數(shù)的一小部分。一些“低風(fēng)險(xiǎn)”的HPV類型，如6型和11型，很少會(huì)引發(fā)其他癌癥。豪森相信，最終將會(huì)有一種疫苗覆蓋幾乎所有高危乳頭瘤病毒類型。他也強(qiáng)烈建議不論男女都應(yīng)該接種HPV疫苗。然而，他擔(dān)心疫苗的價(jià)格將超出發(fā)展中國(guó)家的能力。
德國(guó)癌癥研究中心的研究人員在繼續(xù)尋找更便宜的替代品，豪森相信，疫苗可以在未來(lái)20年內(nèi)大幅降低宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)。他的工作生涯一直在尋找證明乳頭狀瘤病毒作用的證據(jù)，盡管道路漫長(zhǎng)而曲折，但他并不后悔堅(jiān)持下去。
“我的一些同事認(rèn)為我有點(diǎn)愚蠢，因?yàn)槲艺麄€(gè)職業(yè)生涯都在關(guān)注一件事——致癌物的感染因子。許多早期和我一起工作的人都改行做了別的事情。我認(rèn)為，這些慢性疾病需要科學(xué)方面的持續(xù)參與”，豪森表示，“我相對(duì)安靜，不是一個(gè)咄咄逼人的人，但我認(rèn)為我能說(shuō)服人們?nèi)プ霰匾氖虑椤！?/span>
參考文獻(xiàn)
http://www.academia.dk/Blog/wp-content/uploads/harald-zur-hausen.pdf
https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2008/hausen/biographical/
https://embryo.asu.edu/pages/harald-zur-hausen-1936
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3277186/
https://www.dw.com/en/nobel-prize-winner-zur-hausen-the-low-vaccination-rate-is-a-great-scandal/a-44765290
http://www.surinenglish.com/lifestyle/201710/06/harald-hausen-people-vaccinate-20171006103350-v.html
制版編輯 | 栗子
