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文 | 蘇州大學(xué)劍橋蘇大基因組資源中心 潘德京

生命，千姿百態(tài)，但組成物質(zhì)相通，這是借助模式動(dòng)物進(jìn)行科學(xué)研究的物質(zhì)基礎(chǔ)。生命，種類繁多，卻都具有相同的生物化學(xué)過程、類似或趨同的生理學(xué)系統(tǒng)，所以我們借助模式動(dòng)物，探尋生命的原初奧秘和微觀機(jī)制、解析生命的宏觀個(gè)體生理表型。

什么是模式動(dòng)物？在生命科學(xué)、人類醫(yī)藥和健康研究領(lǐng)域，某些特定研究，無法在人、珍稀動(dòng)物、大型動(dòng)物、難操作動(dòng)物上進(jìn)行，需要采用取材容易、操作簡便的另一類動(dòng)物來代替，這類動(dòng)物被稱為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。為保證實(shí)驗(yàn)更科學(xué)、準(zhǔn)確和重復(fù)性好，把待研究的遺傳、生理或病理特征，標(biāo)準(zhǔn)化地呈現(xiàn)在相對合適的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上，這時(shí)，該類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物就被稱為模式動(dòng)物。比如，海膽等低等動(dòng)物模型奠定了發(fā)育生物學(xué)；果蠅模型推動(dòng)了遺傳學(xué)和發(fā)育生物學(xué)的進(jìn)展；小鼠是全面解析人類基因組功能的主力軍；而獼猴等非人靈長類，則是醫(yī)學(xué)和生物學(xué)研究動(dòng)物模型中的明珠。

在當(dāng)下對抗新冠病毒肺炎的前線，模式動(dòng)物也當(dāng)仁不讓！

雪貂，是抗病毒研究的老兵，病毒感染后表現(xiàn)出與人類似的臨床癥狀，如體溫升高、打噴嚏、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增加、呼吸道損傷和肺泡水腫，有助于研究發(fā)病機(jī)制和評估疫苗。中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所、長春軍事獸醫(yī)研究所、中科院系統(tǒng)、廈門大學(xué)、上海藥明康德、蘇州昭衍等均陸續(xù)開展新冠肺炎雪貂動(dòng)物模型工作。

小鼠，作為模式動(dòng)物排頭兵，更是主力。2020年2月28日，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院秦川及中國疾控中心武桂珍公布了感染新冠病毒的人源ACE2轉(zhuǎn)基因小鼠，觀察到了體重減輕和肺中的病毒復(fù)制。病理學(xué)檢測顯示發(fā)現(xiàn)被感染的轉(zhuǎn)基因小鼠典型的組織病理特征是間質(zhì)性肺炎，肺部多處觀察到病毒抗原以及免疫細(xì)胞的浸潤聚集。其他人源ACE2轉(zhuǎn)基因小鼠資源，比如源自美國愛荷華大學(xué)的Stanley Perlman教授和北卡大學(xué)的Ralph Baric教授，也都在全球科學(xué)家中迅速分享，共抗疫情。

非人靈長類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，在進(jìn)化上與人類的親緣關(guān)系最近的兄弟物種，更是不離不棄。中國科學(xué)院院士周琪2020年2月15號(hào)介紹:“目前，在靈長類動(dòng)物模型里已經(jīng)看到了跟人相似的癥狀包括病毒載量的變化，包括肺部的CT影像檢驗(yàn)，這批模型已經(jīng)通過驗(yàn)證，即將投入到藥物的篩選和功能評價(jià)上。”，說明在抗擊新冠肺炎病毒的領(lǐng)域，我國已進(jìn)入非人靈長類動(dòng)物模型的試驗(yàn)研究階段。

在構(gòu)建模式動(dòng)物時(shí)，研究者通過宏觀和微觀兩個(gè)層面，實(shí)現(xiàn)可自由“時(shí)空調(diào)控”精準(zhǔn)研究。通俗地說，在指定的時(shí)間、特定的細(xì)胞組織部位呈現(xiàn)出所需要的模擬狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的研究，同時(shí)更好地保護(hù)動(dòng)物福利。

宏觀層面，往往為大家熟悉理解。常見的是采用模擬病理生理的外在條件來刺激形成動(dòng)物模型，諸如從簡單的高脂飲食誘導(dǎo)肥胖、四氯化碳誘導(dǎo)肝硬化、到懸掛模擬失重狀態(tài)下的骨質(zhì)疏松等等。

微觀層面，則是借助生命科學(xué)最核心的中心法則：遺傳信息的三個(gè)層次流向DNA<->RNA->蛋白質(zhì)，類似于工業(yè)生產(chǎn)中的圖紙-生產(chǎn)線-產(chǎn)品。研究者通過對這三個(gè)層面的控制，完美地展示“時(shí)空調(diào)控”的精妙，實(shí)現(xiàn)基因定點(diǎn)定時(shí)的“時(shí)空開關(guān)”、“調(diào)整產(chǎn)能”和“售后與升級(jí)”。1）在DNA層面編輯，就好比修改圖紙。從傳統(tǒng)的化學(xué)誘導(dǎo)突變，同源重組，再到核酸酶系統(tǒng)（Meganuclease、ZFNs、TALEN和CRISPR / Cas9）。以小鼠為例，研究者實(shí)現(xiàn)了比如在小鼠近25億堿基對的基因組DNA中，精準(zhǔn)改造單個(gè)堿基。好比在兩噸重約80袋大米中找到一粒米。此外，通過特定的基因改造，可以實(shí)現(xiàn)在外界溫度、藥物等條件誘導(dǎo)時(shí)，在特定的細(xì)胞組織器官，實(shí)現(xiàn)“時(shí)空開關(guān)”！比如只在某個(gè)年齡、某一種類神經(jīng)細(xì)胞或某一內(nèi)臟中特異性的敲除一段基因（改寫遺傳圖紙）；2）再在RNA層面編輯，好比這幾年關(guān)停鋼材水泥生產(chǎn)線，淘汰過剩產(chǎn)能。從RNA干擾到最新出現(xiàn)的RNA編輯，可以在“時(shí)空開關(guān)”的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)“產(chǎn)能大小”的調(diào)控；3）最后在蛋白質(zhì)層面編輯，好比產(chǎn)品售后服務(wù)。通過引入特定的氨基酸序列，然后通過外界刺激誘導(dǎo)，致使蛋白質(zhì)降解或者修飾各類化學(xué)基團(tuán)以調(diào)整功能，實(shí)現(xiàn)更加精密的微調(diào)控。好比完善的產(chǎn)品“售后與升級(jí)服務(wù)”，或回收老舊、或精細(xì)加工、或升級(jí)換代。

動(dòng)物疾病模型，是聯(lián)結(jié)基礎(chǔ)到臨床的橋梁。新藥獲批上人體臨床研究之前，須通過實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行安全性評價(jià)，排除藥物嚴(yán)重的毒副作用，包括致癌、致畸、致毒、致突變等之后，方能應(yīng)用于人體。模式動(dòng)物主要有同源、同構(gòu)和預(yù)測三種類型。同源動(dòng)物和患有相同疾病的人類有相同的病因、癥狀和治療選擇；同構(gòu)動(dòng)物只有相同的癥狀和治療方法；預(yù)測模型僅在幾個(gè)方面與特定的人類疾病相似。主要應(yīng)用在科研和醫(yī)藥開發(fā)兩大領(lǐng)域！在基礎(chǔ)科學(xué)研究中，基本涵蓋生命科學(xué)的所有領(lǐng)域，不再一一敘述；在醫(yī)藥開發(fā)上，集中體現(xiàn)在各類藥物藥效與治療手段評價(jià)。

除了小鼠、大鼠這類廣為公眾所知的模式動(dòng)物外，我們依舊不能忘記默默奉獻(xiàn)的模式動(dòng)物方隊(duì)中的其它成員。不能全述，僅依照進(jìn)化順序，挑選一些業(yè)內(nèi)較推崇的分別介紹如下：

果蠅：堪稱經(jīng)典，為證實(shí)孟德爾定律和基因連鎖交換定律立下大功。是1933、1946、1955和2017年諾貝爾獎(jiǎng)的基礎(chǔ)模式動(dòng)物基礎(chǔ)！

線蟲： 全身透明，易于觀察，是研究細(xì)胞分裂、分化、死亡等的好材料。人體有數(shù)十兆的體細(xì)胞，而線蟲僅有一千多個(gè)體細(xì)胞，可以精準(zhǔn)定點(diǎn)觀察研究。

文昌魚：不起眼，但它是從低級(jí)無脊椎動(dòng)物進(jìn)化到高等脊椎動(dòng)物的中間過渡的動(dòng)物，也是脊椎動(dòng)物祖先的模型，是系統(tǒng)生物學(xué)家的至愛。

斑馬魚：如同果蠅一樣經(jīng)典。與人類基因的相似度達(dá)到87%，可用于神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等研究，以及對小分子化合物大規(guī)模新藥篩選。胚胎透明，易觀察藥物對器官影響。一次產(chǎn)卵200枚，胚胎24小時(shí)成形，方便同一代魚的研究。

非洲爪蟾：是胚胎學(xué)研究中的重器。它可以常年產(chǎn)卵，取卵方便，卵子和胚胎個(gè)體較大，很方便進(jìn)行實(shí)驗(yàn)胚胎學(xué)研究，如顯微注射、胚胎切割和移植等。

雞：與爪蟾和斑馬魚相比，雞的胚胎發(fā)育過程與哺乳動(dòng)物更為接近，且在體外發(fā)育，相對于哺乳動(dòng)物更容易進(jìn)行試驗(yàn)研究。

家兔：廣為人知的抗體，許多來自家兔，用以制備高效價(jià)和特異性強(qiáng)的免疫血清。

豚鼠：對多種病菌和病毒敏感，血清中有大量補(bǔ)體，可用于免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)；自身無法合成維生素C，對維生素C缺乏敏感，特別適合壞血病研究。

犬：在生理學(xué)和解剖學(xué)上的特點(diǎn)與一般哺乳動(dòng)物比較更接近于人，被廣泛用于生理、電生理、病理、藥理、遺傳、營養(yǎng)等方面的研究。

非人靈長類：生物學(xué)特性與人類極其相似，是其它動(dòng)物無法相比的，特別是艾滋病、衰老、精神病類如自閉癥等研究的首選模型，是醫(yī)學(xué)和生物學(xué)研究最重要的動(dòng)物模型，廣泛應(yīng)用于各類生命科學(xué)研究。

減少 (Reduction)、優(yōu)化 (Refinement) 和替代 (Replacement) 是我們善待模式動(dòng)物這些好戰(zhàn)友的基本原則，通常稱為3R原則。

最近在抗擊新冠疫情過程中，媒體廣為流傳的“豈曰無衣？與子同裳”源自《詩經(jīng)·秦風(fēng)·無衣》，其首句為“豈曰無衣，與子同袍”，嗣后，“同袍”便引申為戰(zhàn)友?？蒲腥藛T是人類探索新世界的先鋒隊(duì)員，孤獨(dú)寂寞。模式動(dòng)物與他們一路相隨，并肩作戰(zhàn)，是科研人員的好戰(zhàn)友，好伙伴！

為了善待模式動(dòng)物這位戰(zhàn)友，國內(nèi)外制定了一系列法律和標(biāo)準(zhǔn)，確保動(dòng)物福利！發(fā)達(dá)國家普遍制定了動(dòng)物保護(hù)的相關(guān)法律。最為突出的是瑞士，在憲法中明確保護(hù)所有生命體的尊嚴(yán)。在專業(yè)操作層面，有國際實(shí)驗(yàn)動(dòng)物評估和認(rèn)可委員會(huì)（Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care，簡稱AAALAC），從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心和研究實(shí)驗(yàn)室，從硬件到軟件，從人員培訓(xùn)到管理、監(jiān)督體制，確保人道、科學(xué)地對待動(dòng)物。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐共體強(qiáng)力推薦在有AAALAC認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室開展的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。全球各大醫(yī)藥公司都聯(lián)合承諾只采用AAALAC認(rèn)證的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。我國也有專業(yè)委員會(huì)關(guān)注動(dòng)物福利和標(biāo)準(zhǔn)化操作，如中國實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)會(huì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物福利委員會(huì)、全國實(shí)驗(yàn)動(dòng)物標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)委員和中國實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)會(huì)CRO 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理工作委員會(huì)。而近日2月25日全國人大常委會(huì)通過關(guān)于全面禁止非法野生動(dòng)物交易、革除濫食野生動(dòng)物陋習(xí)等決定，暨為保障人民群眾生命健康安全，也是對野生動(dòng)物保護(hù)法的補(bǔ)充。

在科研工作中，保護(hù)集中體現(xiàn)在執(zhí)行3R原則：減少（Reduction）、優(yōu)化（Refinement）和替代（Replacement），學(xué)界統(tǒng)稱為3R?！皽p少”指減少數(shù)量，“優(yōu)化”指減少動(dòng)物的痛苦，“替代”指不用活體動(dòng)物，以單細(xì)胞生物、微生物或細(xì)胞與擬器官甚至電腦模擬來加以替代。

科學(xué)“愛吾師更愛真理”，質(zhì)疑證偽，迭代前行！科學(xué)恪守邊界、心懷敬惜，敬而不畏，珍惜當(dāng)下! 科學(xué)尊重規(guī)律，呵護(hù)自然和生命！人類使用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究不僅僅是為了人類服務(wù)，而是因?yàn)槿祟愂悄壳斑@個(gè)藍(lán)色星球上認(rèn)知能力最高的物種，通過研究認(rèn)識(shí)生命的基本原理，知道“我是誰”、“從哪里來”、“到哪里去”，唯如此，人類才能成為所有生命的“諾亞方舟”，呵護(hù)和推動(dòng)所有生命體的演化和可持續(xù)發(fā)展！科研人員從未忘記“魂歸自然，功留天地”的模式動(dòng)物戰(zhàn)友！每年的4月24日--“世界實(shí)驗(yàn)動(dòng)物日”，是1979年由英國反活體解剖協(xié)會(huì)（NAVS）發(fā)起的重要的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物保護(hù)節(jié)日，呼吁人類減少和停止不必須的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。其前后一周則被稱為“實(shí)驗(yàn)動(dòng)物周”，旨在倡導(dǎo)科學(xué)、人道地開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，嚴(yán)格遵守3R原則，積極宣傳使用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的替代辦法，最終完全取消動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

（以上圖片來自互聯(lián)網(wǎng)）

參考資料

1.劉民編，醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué),安徽大學(xué)出版社，2012.05，第121頁

2.Bao, L., et al.www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.07.939389v3

3. 中國實(shí)驗(yàn)動(dòng)物信息網(wǎng)