健識筆談：創(chuàng)新藥物研發(fā)的前世今生
吳家睿攝于哥本哈根設(shè)計博物館，2018.8
撰文 | 吳家睿 （中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所研究員）
● ● ●
創(chuàng)新藥物通常可分為兩大類：“原創(chuàng)藥”（“First-in-class Drugs”）和“仿制藥”（Follower Drugs 或Second-in-class Drugs），并以“新分子實體”(New Molecular Entity，NME)為主要代表。例如在2017年度，美國食品與藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）總共批準(zhǔn)了46個新藥，其中有28個組份單一的新分子實體。
當(dāng)下的創(chuàng)新藥物研發(fā)可以簡單劃分為“臨床前研究”和“臨床研究”兩個階段。對于小分子化合物構(gòu)成的創(chuàng)新藥物來說，在“臨床前研究”階段的首要任務(wù)是發(fā)現(xiàn)“先導(dǎo)化合物” （Lead Compound），然后對這種先導(dǎo)化合物的藥理、藥代和毒理等進行系統(tǒng)地研究。如果先導(dǎo)化合物的研究結(jié)果滿足進入臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)，就可以在獲得藥物監(jiān)管部門批準(zhǔn)后進創(chuàng)新藥物通?？煞譃閮纱箢悾骸霸瓌?chuàng)藥”（“First-in-class Drugs”）和“仿制藥”（Follower Drugs 或Second-in-class Drugs），并以“新分子實體”(New Molecular Entity，NME)為主要代表。例如在2017年度，美國食品與藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）總共批準(zhǔn)了46個新藥，其中有28個組份單一的新分子實體。
創(chuàng)新藥物的臨床研究主要有三個階段：I 期臨床試驗，通常是通過對正常人群樣本進行試驗藥物的人體安全性評價及藥代動力學(xué)試驗；試驗藥物在 I 期臨床試驗通過后進入 II 期臨床試驗，目的是初步評價試驗藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，并為制定 III 期臨床試驗方案提供依據(jù)。III 期臨床試驗將采用更大的目標(biāo)適應(yīng)癥患者樣本群體，進一步確證試驗藥物的治療作用和安全性，從而為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。
在藥物研發(fā)的臨床前研究階段，人們?nèi)菀渍J(rèn)為藥物的作用對象——靶點（Target）是最重要的。但是，通過對1999年到2008年的藥物研發(fā)情況詳細分析發(fā)現(xiàn)，在“原創(chuàng)藥”研發(fā)領(lǐng)域，通過表型篩選和生物學(xué)研究而獲得的新分子實體數(shù)量要大于通過靶點篩選而得到的，并且前者與后者的差距在逐漸增大（見圖一、a）[1]；而只有在“仿制藥”研發(fā)領(lǐng)域，才主要是通過靶點篩選得到新分子實體（見圖一、b）[1]。
換句話說，單純從已知的藥靶開展研究往往不足以發(fā)現(xiàn)“原創(chuàng)藥”，必須要從更廣泛和更深刻的生物學(xué)視野中去尋找潛在的創(chuàng)新藥物，例如新概念“免疫檢查點”的提出和相應(yīng)的分子機制的揭示帶來了全新的腫瘤免疫治療藥物。
圖一 三種研究策略在新藥發(fā)現(xiàn)中的貢獻。a.原創(chuàng)藥；b.仿制藥[1]。
圖二 創(chuàng)新藥物研發(fā)的效率以及試驗人群和時間需求[2]。
近年來，由于對藥物療效和安全性要求的提高，藥物研發(fā)的臨床研究階段要求的患者樣本群體顯著增加，研發(fā)周期變得越來越長，研發(fā)費用也越來越高。
根據(jù)“歐洲制藥工業(yè)協(xié)會聯(lián)盟”（EFPIA）2014年的統(tǒng)計，在早期藥物發(fā)現(xiàn)階段中，每篩選5千到1萬個化合物，大約有250個能夠進入臨床前研究；在這些臨床前研究的化合物中平均僅有5個能夠成功進入臨床研究；而進入臨床研究的5個化合物則通常只有一個能夠最終被批準(zhǔn)為新藥；在整個臨床研究階段需要招募的患者樣本群體往往超過上千人。一個創(chuàng)新藥物研發(fā)的周期大約是10年到15年，其研發(fā)費用大約為12億美金（見圖二）[2]。
德勤會計師事務(wù)所（Deloitte &Touche，DTT)在2017年發(fā)布的一份研究報告指出，目前研發(fā)出一個新藥的平均成本已經(jīng)從12億美元左右增長至15.4億美元。正如FDA新任局長Scott Gottlieb博士2017年9月在美國食品藥品監(jiān)管法規(guī)學(xué)會年會的報告中所說：“當(dāng)前藥物研發(fā)費用大幅增加，我們正處在不可持續(xù)的道路上”。
參考文獻
[1] Swinney, D. C.& Anthony, J. How were new medicines discovered? Nature Rev. Drug Discov. 2011, 10:507-519.
[2] The European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations. Strategic Research Agenda for Innovative Medicines Initiative 2. https://www.imi.europa.eu/about-imi/strategic-research-agenda, 2014
文章來源：公眾號“吾家睿見”，略有編輯，經(jīng)授權(quán)轉(zhuǎn)發(fā)。
