吳家睿：FDA批準(zhǔn)廣譜抗癌藥背后的邏輯 | 專(zhuān)欄
近日，Merck一款抗腫瘤藥物KEYTRUDA被FDA以靶點(diǎn)批準(zhǔn)，而不是以癌癥類(lèi)型獲批。圖片來(lái)自wsj
編者按：
最近，美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）以生物標(biāo)記物，而不是癌癥類(lèi)型為依據(jù)，批準(zhǔn)新藥KEYTRUDA，這讓前兩年就火得不行的這款抗PD-1藥物再次受到關(guān)注，同時(shí)它也啟迪著其他新藥研發(fā)公司，今后努力的方向。這一里程碑式的事件，在中國(guó)工程院院士、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部主任詹啟敏院士看來(lái)：人類(lèi)對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)和診療水平進(jìn)入一個(gè)歷史性的高度。與我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的哲學(xué)思想“同病異治”，“異病同治”等精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念高度吻合。
撰文 | 吳家睿（中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所研究員）
責(zé)編 | 葉水送
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2017年5月24日，美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)了一個(gè)治療腫瘤的新藥KEYTRUDA（pembrolizumab）。消息一出，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥領(lǐng)域的微信群立刻沸騰，視其為“劃時(shí)代”的大事：“這是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首款不依照腫瘤來(lái)源，而是依照生物標(biāo)志物進(jìn)行區(qū)分的抗腫瘤療法，具有里程碑式的意義”。
具體來(lái)說(shuō)，這個(gè)新藥是一種抗PD-1抗體，能抑制腫瘤細(xì)胞用于逃脫免疫系統(tǒng)攻擊的信號(hào)通路，從而幫助人體免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥細(xì)胞。需要強(qiáng)調(diào)的是，這個(gè)藥物先前已經(jīng)得到了FDA批準(zhǔn)，用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌等多種惡性腫瘤。為什么該藥的又一次獲批引起了人們更大的關(guān)注？關(guān)鍵在于這次FDA批準(zhǔn)該藥適應(yīng)癥的依據(jù)是兩個(gè)“生物標(biāo)志物”:高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（Microsatellite instability-high，MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（Mismatch repair deficient，dMMR），而不考慮腫瘤的類(lèi)型。也就是說(shuō)，只要患者的腫瘤上攜帶這兩個(gè)生物標(biāo)志物中的一個(gè)，不論罹患的是身體哪個(gè)部位的實(shí)體瘤，都可以采用該藥進(jìn)行治療。
我們知道，傳統(tǒng)的化療方法能夠用于各種類(lèi)型的腫瘤，通常是采用具有很強(qiáng)細(xì)胞毒性的小分子藥物，用來(lái)攻擊增殖速度較快的腫瘤細(xì)胞。化療方法的優(yōu)點(diǎn)是具有較強(qiáng)的普適性，目前仍然是治療腫瘤的主要方法，但是化療的缺點(diǎn)也很明顯，首先是“敵我不分”，增殖快的骨髓造血細(xì)胞等正常細(xì)胞也被藥物攻擊；其次是“一視同仁”，在臨床實(shí)踐中通常不考慮患者個(gè)體間差異。解決化療的這兩種缺陷成為了藥物治療腫瘤方法發(fā)展的主要目標(biāo)。
靶向治療針對(duì)化療的第一種缺陷，即盡可能地只攻擊腫瘤特有的靶標(biāo)。常見(jiàn)的靶向藥物往往針對(duì)一個(gè)特定的基因，甚至只針對(duì)一個(gè)特定的基因突變；例如吉非替尼是一種表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶（EGFR）的抑制劑，針對(duì)的藥靶是一種特定的EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺癌；如果患者的腫瘤細(xì)胞里攜帶有這種特定的EGFR基因突變，就可以采用吉非替尼。這種靶向藥物面對(duì)的適應(yīng)癥比較窄，因此研究者又發(fā)展出圍繞著不同腫瘤生長(zhǎng)的共同特征進(jìn)行攻擊的靶向藥物。顯然，這類(lèi)靶向藥物的適應(yīng)癥范圍就比較廣，例如各種實(shí)體瘤的生長(zhǎng)都需要腫瘤新生血管的支持，人們就發(fā)展出專(zhuān)門(mén)抑制腫瘤新生血管生長(zhǎng)的藥物，例如貝伐珠單抗和瑞戈非尼。幾乎所有類(lèi)型的腫瘤都具備逃脫宿主免疫系統(tǒng)攻擊的能力。最近的熱點(diǎn)——腫瘤免疫治療技術(shù)，包括本文提到的主角KEYTRUDA，其目標(biāo)就是要去抑制各種腫瘤細(xì)胞都具有的抵抗體內(nèi)免疫系統(tǒng)攻擊的能力。
針對(duì)化療的第二種缺陷，人們?cè)噲D通過(guò)疾病的分子分型或者藥物分層的策略來(lái)區(qū)分不同腫瘤患者之間的差別，進(jìn)而開(kāi)展精準(zhǔn)的個(gè)體化治療。例如，西妥昔單抗是抑制EGFR分子活性的靶向藥物，通常用于治療結(jié)直腸癌；但原癌基因KRAS的突變將抑制西妥昔單抗的療效。因此，臨床指南規(guī)定，西妥昔單抗只適用于治療KRAS基因野生型結(jié)直腸癌患者，而不能用于KRAS基因突變型患者。由此可見(jiàn)，KRAS基因是否突變就成為指導(dǎo)西妥昔單抗治療的一種生物標(biāo)志物。當(dāng)今流行的觀點(diǎn)認(rèn)為“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”做的正是這件事。這也就不難理解人們對(duì)FDA第一次基于腫瘤生物標(biāo)志物批準(zhǔn)藥物適應(yīng)癥的重視，“這是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的勝利，也標(biāo)志著人類(lèi)對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)水平抵達(dá)了一個(gè)新階段?！?/p>
但在筆者看來(lái)，F(xiàn)DA的這次新藥批準(zhǔn)并不代表“Precision Medicine”的勝利，而是還原論指導(dǎo)下的經(jīng)典臨床醫(yī)學(xué)的又一次勝利。還原論者認(rèn)為，生物體的正常或異?；顒?dòng)通常取決于個(gè)別的因素。例如，一個(gè)腫瘤的形成是由于某個(gè)驅(qū)動(dòng)基因突變引發(fā)的。現(xiàn)在按照FDA的標(biāo)準(zhǔn)，只要在一群腫瘤患者中找到一個(gè)恰當(dāng)?shù)纳飿?biāo)志物，就可以采用同樣的藥物進(jìn)行治療，不用“操心”是什么來(lái)源的腫瘤，更不需要“操心”個(gè)體之間的差異。我們仔細(xì)看一下該新藥報(bào)批采用的數(shù)據(jù)，“在90名結(jié)直腸癌患者中，它的客觀緩解率為36%。而在剩下的14種癌癥患者中，它的客觀緩解率有46%”，顯然與經(jīng)典的基于大樣本統(tǒng)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Clinical Trials, RCT）數(shù)據(jù)沒(méi)有什么本質(zhì)上的差別。
筆者之前介紹“Precision Medicine”時(shí)明確指出，其理念建立在系統(tǒng)生物學(xué)基礎(chǔ)之上，“認(rèn)為生物體是高度復(fù)雜的巨系統(tǒng)，不能只考慮一個(gè)局部，一類(lèi)分子，甚至不能僅考慮一個(gè)層次，需要從多層次和多因素相互作用的全局性角度進(jìn)行整合研究，才能夠完整地認(rèn)識(shí)和揭示生命的復(fù)雜生理和病理活動(dòng)。”（《醫(yī)學(xué)與哲學(xué)》2016, 37（8A）1-7）。
筆者注意到，人們?cè)谟懻撃[瘤治療有關(guān)的生物標(biāo)志物時(shí)，主要關(guān)注患者個(gè)體間差異，而忽略了患者腫瘤組織的內(nèi)部差異（Intra-tumour heterogeneity）；這種忽略也許表明人們?cè)诿鎸?duì)個(gè)體內(nèi)部異質(zhì)性挑戰(zhàn)時(shí)的無(wú)能為力。筆者把“Precision Medicine” 翻譯為“精確醫(yī)學(xué)”而非“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”，“前者不是簡(jiǎn)單地尋找個(gè)體間的差異，而是盡可能地綜合從單個(gè)個(gè)體身上獲取的各種信息，以形成針對(duì)該個(gè)體復(fù)雜問(wèn)題的整體解決方案；后者則通常希望通過(guò)比較不同個(gè)體的有關(guān)信息能夠找到關(guān)鍵的不同點(diǎn)，從而配置出不同的‘鑰匙’”（《醫(yī)學(xué)與哲學(xué)》 2016, 37（8A）1-7）。由此可見(jiàn)，精確醫(yī)學(xué)依然是任重而道遠(yuǎn)。
參考資料
劃時(shí)代！FDA今日加速批準(zhǔn)首款不區(qū)分腫瘤來(lái)源的抗癌療法. 微信公眾號(hào)“藥明康德”，2017-5-24.
制版編輯：葉水送丨
