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? 三色貓，圖片來自Reddit

撰文 | 陸   綺（美國韋恩州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院）

責(zé)編 | 葉水送

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養(yǎng)著小寵物的朋友有時會發(fā)現(xiàn)，自己養(yǎng)的小兔子、小倉鼠或者是小花貓，毛色常常有好幾種顏色，各種毛色的花斑隨機分布。而且它們就好像人類社會中男性常著黑白灰的素色，而女性常常衣著靚麗，花斑色的小動物性別一般是雌性。這個有趣的生物學(xué)現(xiàn)象背后的機制是表觀遺傳學(xué)中一種特殊的現(xiàn)象：X染色體失活。

X染色體失活最直觀的表現(xiàn)可以用三色貓（Calico cat）來說明。母貓身上有可能會是花花的，既有棕色又有黃色，而公貓只有一種顏色，棕色或者黃色。決定毛色的基因只存在于X染色體上，一條X染色體只能攜帶一種顏色的信息。黃色和棕色是一對等位基因，也就是說，一條X染色體上帶的要么是黃色毛基因，要么是棕色毛基因。一般貓的腹部都是白色的，白色是白化基因起的作用，讓貓本來的顏色不能顯示出來。這種白化基因并不存在于性染色體上，因而不受X染色體失活的影響。

對于只有一條X染色體的公貓，它的毛色要么是黃白要么是棕白。對于雖然有兩條X染色體，但是毛色基因一致的雌貓，毛色也是黃白或者棕白。只有雜合體的雌貓，擁有兩條X染色體，但是一條上面帶的是黃色毛基因，另一條上面則是棕色毛基因。在胚胎發(fā)育的早期，已經(jīng)形成了多細胞的階段，兩條X染色體要失活一條，失活的X染色體濃縮成染色較深的染色質(zhì)體。有些細胞保留黃色毛基因所在的X染色體的活性，而有些細胞保留棕色毛基因所在的X染色體的活性。而且，這些細胞再分裂出來的子代細胞，都保持一樣的失活程序。最后出生的小貓，身上的花斑就是這里一塊是黃色那里一塊是棕色，這是因為同一色的斑塊實際上都來自于同一個前體細胞，并保留相同的X染色體失活的選擇（圖1）。

? 圖1：以三色貓（Calico cat）舉例：雌性的性染色體是XX，我們把它標(biāo)上顏色，就是XX。雄性的性染色體是XY，同樣我來標(biāo)個顏色XY。這樣他們的后代的體細胞的組合是如下的：母親（XX）和父親（XY）的后代：雌性子代的體細胞有兩種組合（XX）與（XX）。而雄性子代的體細胞是（XY）或者是（XY）。接下來，我們假設(shè)雌性子代的體細胞中X染色體構(gòu)成為雜合子（XX）。由于在體細胞內(nèi)，這兩個X性染色體有一個是失活的，這一個高度折疊濃縮、不表達蛋白的異染色體。那么體細胞中，雌性子代有些體細胞表達（X-）而有些體細胞表達（-X）。所以實際上，雌性子代是一個嵌合體（mosaic）。組織中的蛋白表達譜是有差異的，這一塊組織表達（X-），另外一塊組織表達（-X）。在體細胞中，來自父本和母本的X染色體失活的機率應(yīng)當(dāng)是一樣的。因此從概率上來說，三色貓身體上的不同顏色的花斑皮膚面積應(yīng)當(dāng)是大致相同的。當(dāng)然三色貓的顏色是黃棕白色的，圖中用紅色和綠色來表示是為了易于區(qū)分。三色貓圖片來源于：pinimg.com

在哺乳動物中，無論雄性還是雌性，體細胞中只有一條有活性的X染色體。在雌性體細胞內(nèi)，雖然有兩條X性染色體，但是為了保證X染色體上的基因表達劑量在一個合適的范圍內(nèi)，在胚胎發(fā)育到原腸胚的時期，體細胞中兩條X染色體中的一條隨機失活，這就是X染色體失活。而且，一旦這個細胞啟動了對某一條X染色體的失活進程，那么這個細胞的子代細胞都會保持對同樣的一條X染色體的失活。

? 唐氏綜合征患者的染色體型（紅色圈中多了一條染色體）以及表型特征，圖片來自mun.ca

為什么活性染色體的個數(shù)不能太多呢？唐氏綜合征是一個極好的例子。唐氏綜合征（Down’s syndrome）是一類遺傳性疾病。這個病因的命名源自英國醫(yī)生約翰?朗頓?唐（John Langdon Down）。它的病因其中之一是第21對染色體的三體現(xiàn)象，正常人有一對，而唐氏綜合征患者有3條第21對染色體。多一條染色體可不是什么好事，唐氏綜合征患者有學(xué)習(xí)障礙、智力障礙等情況。

劑量補償效應(yīng)是X染色體失活現(xiàn)象必然性的一個最為流行的假說，也得到了很多科學(xué)實驗的支持。劑量補償效應(yīng)認為：X染色體上有相當(dāng)多的參與生理代謝等重要功能的基因，這些基因的表達產(chǎn)物與其他常染色體上基因的表達產(chǎn)物一起協(xié)同工作。X染色體失活可以看作是維持X染色體上基因表達在雌性和雄性之間的平衡。事實上，常染色體上的等位基因也常常有一條是失活的，這是通過基因組印記（Genomic imprinting）的方式，而性染色體上是X染色體失活。

1932年繆勒（H. J. Muller）首先報道，在果蠅中，雄性果蠅的X染色體轉(zhuǎn)錄效率要比雌性的高，而轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物最終濃度在兩種性別差不多。1961年瑪麗?萊昂（Mary Lyon）在哺乳動物上發(fā)現(xiàn)了同樣的現(xiàn)象，并且提出了X染色體失活的概念，即在雌性動物體細胞中只有一條X染色體是有活性的，而另外一條X染色體失活成為巴氏小體（Barr body）的觀點。

? 簡妮?李發(fā)現(xiàn)了X染色體失活中心，圖片來自FRAXA Research Foundation

那么X染色體失活的機制又是什么呢？怎樣保證有且只有一條X染色體失活呢？這就要談到簡妮?李（Jeannie T. Lee）的研究工作了。李是一位來自韓國的女科學(xué)家，她的工作一直聚焦于長非編碼RNA的功能和X染色體失活的機制，博士工作是研究脆性X染色體綜合征（Fragile X syndrome）。當(dāng)她在一場報告中聽到Hunt Willard實驗室發(fā)現(xiàn)了一種長RNA表達于失活X染色體上，并有包裹本條X染色體的作用時，李敏銳地意識到這可能是X染色體失活的機制。這之后，李成功地證明了這一點。李發(fā)現(xiàn)了X染色體失活中心（X inactivation center, XIC）。XIC這段DNA序列在同一條X染色體上是一個順式作用因子。XIC位點有一個基因名為Xist，Xist的表達產(chǎn)物為XIST RNA，長度為15kb-17kb，而且并不進一步翻譯為蛋白質(zhì)，Xist作為一個長非編碼RNA是X染色體失活的分子基礎(chǔ)。Tsix基因為Xist的反義基因，TSIX RNA為XIST RNA的反義RNA，對XIST RNA起負調(diào)控作用。

XIST RNA偏好與轉(zhuǎn)錄了自己的那條X染色體結(jié)合，一步步地包裹整個染色體，最終導(dǎo)致該染色體失活（圖2）。也就是說，表達了XIST的那條X染色體會失活。XIST RNA包裹染色體的能力是自發(fā)的，將XIST RNA序列插入到常染色體上，RNA產(chǎn)物也會包裹一定長度的染色體，但是不能像在X染色體上那么成功，能夠包裹到末端。也許是X染色體上會富集一些特殊的非編碼序列，從而協(xié)助了XIST RNA的結(jié)合和包裹。也有研究認為，堿基AT富集的區(qū)域也有助于XIST RNA的包裹。XIST RNA在包裹了染色體之后，會吸引和富集已知有大約100種蛋白到X染色體上，并進一步穩(wěn)定和維持X染色體失活。這種對特定染色體失活的保證還有可能是通過DNA甲基化進行的。DNA甲基化是重要的表觀遺傳基因修飾，參與了許多表觀遺傳活動。同樣，在失活的X染色體上，很多區(qū)域的DNA被甲基化。

XIST RNA偏好與轉(zhuǎn)錄了自己的X染色體結(jié)合，一步步包裹整個染色體，最終導(dǎo)致這條染色體失活。也就是說，表達了XIST的那條X染色體會失活。XIST RNA包裹染色體的能力是自發(fā)的，將XIST RNA序列插入到常染色體上，RNA產(chǎn)物也會包裹一定長度的染色體，但是不能像在X染色體上那么成功，能夠包裹到末端，也許是X染色體上會富集一些特殊的非編碼序列，從而協(xié)助了XIST RNA的結(jié)合和包裹。也有研究認為AT富集的區(qū)域也有助于XIST RNA的包裹。XIST RNA在包裹了染色體之后，會吸引和富集已知有大約100種蛋白到X染色體上，并進一步穩(wěn)定和維持X染色體失活。這種對特定染色體失活的保證有可能是通過DNA甲基化進行的。DNA甲基化是重要的表觀遺傳基因修飾，參與了許多表觀遺傳活動。同樣在失活的X染色體上，很多區(qū)域的DNA被甲基化。

? X染色體失活的過程。穩(wěn)定的轉(zhuǎn)染沉默的失活的X染色體（Xi）是通過一系列步驟過程實現(xiàn)。（1）首先，稱為X染色體失活中心（XIC）的X染色體上的基因是‘計數(shù)’，必須存在至少兩個拷貝的XIC，失活才能發(fā)生。計數(shù)過程確保一個X染色體在二倍體細胞中保持活性。（2）兩個X染色體轉(zhuǎn)錄XIST RNA，這是X染色體失活所必需的。通過TSIX RNA的不對稱表達來確定哪個X染色體失活，相反的鏈需要TSIX轉(zhuǎn)錄，與XIST RNA結(jié)合只存在于未來的活性X染色體（Xa）中。相反，XIST RNA積累在未來的Xi染色體是需要TSIX RNA的轉(zhuǎn)錄被抑制的。（3）X染色體失活的啟動由XIST RNA在未來Xi上的穩(wěn)定化介導(dǎo)，而不穩(wěn)定的XIST RNA降解后，Xa染色體上的等位基因隨后開始轉(zhuǎn)錄。（4）穩(wěn)定的XIST RNA在染色體上以順式擴散表達。（5）XIST RNA為促進的組蛋白修飾序列提供了結(jié)合位點，幫助異染色質(zhì)形成，最終導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄沉默和確保X染色體失活的維持。（圖片參考文獻為Spatzaet.al.,2004）

事實上，長長的X染色體上有大約1000種功能基因，它們中的很多都是參與了重要生理功能的基因。因此，將失活的X染色體重新激活，是一種非常有前景的治療伴性遺傳疾病的思路。如果致病基因在性染色體上，就是伴性遺傳疾病。對于男性個體來說，其性染色體上的基因座位都是半合子，由此導(dǎo)致其座位上基因的顯隱性與常染色體上顯隱性的表現(xiàn)形式的差異。也就是說，如果X染色體上帶有隱形致病基因，在女性身上可能就不發(fā)病，但是對于男性來說就可致病。血友病、紅綠色盲都是伴性遺傳疾病，甚至有些癌癥的病因也和X染色體失活失調(diào)有關(guān)。

Xist RNA在X染色體上的不同區(qū)域富集了不同種類的蛋白，如果針對某個特定基因周圍的特定抑制蛋白，將抑制作用移除，則可以使該區(qū)域的基因表達，從而治療由于等位基因病變導(dǎo)致的伴性遺傳疾病。

血友病的發(fā)生是由于血液中缺乏凝血因子。因為凝血因子的基因編碼在X染色體上，所以這是一種伴性遺傳的疾病。一般來說，基因型為雜合子的女性不會發(fā)病，因為血友病是隱性遺傳的疾病。但是，在部分重型血友病女性患者中，由于合成凝血因子的組織是肝臟，如果在肝臟組織中，剛好攜帶正常凝血因子編碼基因的X染色體不巧被失活了，那么就會發(fā)生雜合子基因型的女性血友病患者。

此外，如果來源于父母一方的基因拷貝是沒有活性的，那么表達這個功能蛋白的器官，在女孩子身上是個雜合體，有些細胞有這個活性功能蛋白，有些細胞沒有。如果本體移植一些有活性的細胞到非活性區(qū)域，是否可以擴大有活性的組織量，以及是不是可以在量化上提高這個器官的功能總量呢？而如果是男性，就沒有這個備份了。如果不巧功能蛋白編碼是在X染色體上，就只能異體移植。

X染色體數(shù)量異常有好幾種表現(xiàn)形式。例如染色體組型為XXY的克氏綜合征（Klinefelter's syndrome），染色體組型為XXX的X三體(XXX)和染色體組型為XO的特納氏綜合征（Turner syndrome，簡稱TS）。這幾種病癥都是由于遺傳物質(zhì)X染色體的異常而都表現(xiàn)為發(fā)育異常的例子。

克氏綜合征患者的性染色體組型為XXY，主要特征為不育。有些患者外生殖器偏小，出現(xiàn)乳房發(fā)育。這些癥狀通常在青春期時顯現(xiàn)。智力發(fā)展與一般人無異，但有些患者語言功能有困難。如果X染色體數(shù)量更多，則病癥更明顯。

X三體病是一種女性的性染色體遺傳病?；颊弑纫话闳硕嗔艘粭lX性染色體。與XXY患者不同的是，X三體的患者外觀正常，能正常發(fā)育成熟，并有生育能力。特納氏綜合征也被稱作Ullrich-Turner氏癥候群（UllrichTurner syndrome），是X染色體部分或完全缺失而引發(fā)的疾病。特納氏綜合征的性染色體組成為XO。在很多組織中，實際上特納氏綜合征患者是嵌合體，即有些部分是正常的，而有些部分是因為完全沒有X性染色體而異常。特納氏綜合征患者的身體發(fā)育有明顯的異常。例如：短粗的頸部，頸后發(fā)際線較低，身材矮小和出生時手腳水腫。特納氏綜合征患者沒有月經(jīng)、乳房不發(fā)育而且不孕，且患有先天性心臟病、糖尿病以及甲狀腺功能低下的風(fēng)險率較高。大部分患者智力水平正常，但是空間想象能力較差，視覺和聽覺系統(tǒng)患病風(fēng)險率也較高。

值得一提的是，以上提到的無論是基因型為XO、XXY、XXX，甚至更多X染色體存在于細胞內(nèi)，都是只有一條X染色體有活性。

雖然有一條X染色體失活了，但是失活X染色體中的基因序列對XIST的抑制作用的響應(yīng)能力是不同的，有的時候會發(fā)生逃逸現(xiàn)象，也就是指在失活X染色體上的基因序列，卻表達了基因產(chǎn)物?；蛱右莠F(xiàn)象并不是一個病態(tài)過程，事實上15%的人類和3%的小鼠X染色體基因，都會發(fā)現(xiàn)基因逃逸現(xiàn)象。

逃逸的基因序列往往存在于X性染色體上的偽常染色體區(qū)（pseudo autosomal region，PAR）。PAR區(qū)域內(nèi)的序列通常不經(jīng)歷X染色體失活。例如，在同源配對時與Y染色體相配對的非假基因座基因是逃避X染色體失活的，因此在男性和女性體細胞組織中具有兩個表達的等位基因。盡管如此，許多逃避基因已經(jīng)失去它們的在Y染色體上的等位基因，對于這些基因，它們在雌性中具有更高的表達。雖然失活的X染色體上的逃逸基因可能表達量只有另一條上的10%，但是這一點不同很可能引起不同性別間的表型差異。

此外，基因逃逸現(xiàn)象在發(fā)育的不同階段逃逸程度是不同的，有些基因在早期是沉默的，但是當(dāng)衰老以后，又會表達出來。另外，也有科學(xué)家認為，失活X染色體上的逃逸基因表達對于導(dǎo)致腦功能上的性別差異可能具有重要的意義。很多X染色體上的基因與大腦的發(fā)育和功能相關(guān)，如果這些基因的過量表達很可能導(dǎo)致一些神經(jīng)疾病的病程的性別差異。

失活X染色體上的逃逸基因表達，不但可能是性別差異的表觀遺傳學(xué)基礎(chǔ)，在同一女性性別內(nèi)，由于組織的嵌合體失活狀態(tài)，也增加了基因功能表達結(jié)果的多樣性。比如，同卵雙胞胎中，女性雙胞胎的相似性就要遠遠小于男性雙胞胎的相似性。逃逸基因表達在X染色體數(shù)量異常的疾病上將導(dǎo)致更加嚴重的后果，比如在克氏綜合征和X三體癥中，將有可能存在更大劑量的逃逸基因，而使病理結(jié)果更加嚴重?；蛱右荩脖徽J為與衰老過程相關(guān)。在加速老化的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了失活X染色體上的逃逸基因表達量升高。雖然目前還沒有人類的數(shù)據(jù)，但是環(huán)境因素誘導(dǎo)的逃逸基因表達，可能是加速衰老的一種原因。

X染色體失活和基因組印跡等表觀遺傳學(xué)現(xiàn)象明顯與人類的健康和疾病有重大關(guān)系。然而，目前在預(yù)防、診斷和藥物研發(fā)過程中，很少側(cè)重于考量X染色體失活的現(xiàn)象。在基礎(chǔ)生物醫(yī)藥研究中，X染色體失活的現(xiàn)象也常常未得到重視?？梢灶A(yù)見的是，將沉默的等位基因去抑制，以及精密調(diào)制基因表達，或者通過X染色體失活的機制來抑制致病基因的表達，將對科研和臨床治療提供全新的思路和方法。

制版編輯：常春藤丨