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圖源：Victor Padilla Sanchez博士/華盛頓大學(xué)/科學(xué)圖片庫

撰文｜Davide Michieletto

翻譯｜王雨丹

校譯｜于茗騫

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盡管說我很天真吧！然而，直到幾年前我才意識到，你真的可以 “買” 到DNA。作為一名物理學(xué)家，我對DNA這一 “生命分子” 很熟悉：它承載著遺傳信息并創(chuàng)造出如你我這般復(fù)雜的生物有機體。但我驚訝地發(fā)現(xiàn)生物技術(shù)公司可以從病毒中純化DNA，并將濃縮溶液郵寄到所需之處。實際上，你可以像我一樣在網(wǎng)上訂購DNA。不過，在DNA “商店” 里，我遇到了意外之喜。

網(wǎng)購的DNA溶液送到了我位于愛丁堡的實驗室，它被置于每立方厘米的水含約0.5毫克DNA的試管內(nèi)。我很想對此進行實驗，便試著用移液管吸出一些溶液，但它并不能順利地進入我的塑料試管：這黏糊糊的溶液似乎在 “抗拒” 吸力，我無法將其吸起。我沖向?qū)嶒炇依锏耐?，急切地宣布這一驚人的 “發(fā)現(xiàn)”，他們卻只是盯著我，好像我是個白癡。不過，DNA溶液當(dāng)然會是黏糊糊的。

我本應(yīng)料到如此。人們?nèi)菀讓NA理想化為某種神奇的東西，但它本質(zhì)上只是一種長鏈雙螺旋聚合物，由四種不同的單體物——A、T、C、G核苷酸堆疊形成堿基對。和所有高濃度聚合物一樣，DNA鏈也會纏結(jié)在一起，而且它們結(jié)合得十分緊密，以至于單個人體細胞就可以將長達2米的DNA塞進其只有10微米大小的小物件中——同比例放大后，就如同把20千米長的細毛線放進一個不到手機般大小的盒子中。

但是，如果DNA分子仍然如此緊密地 “糾纏不清”，那么自然界將會面臨一個大問題：尤其對于含有數(shù)百萬堿基對的，含有長DNA片段的染色體來說——持續(xù)讀取和復(fù)制將不會可能。而如果一旦如此，那么細胞將無法制造蛋白質(zhì)和增殖。多虧了進化的奇跡，大自然通過 “建造” 特殊蛋白質(zhì)解決了這一問題，這些蛋白質(zhì)可以改變DNA的形狀（或 “拓撲結(jié)構(gòu)”）來擺脫纏繞之困。

如果沒有外力的幫助，一個典型的人類染色體大約需要500年時間才能解開或 “放松” 它的纏繞。但是這些聰明的蛋白質(zhì)可以加速這一過程：例如，允許單個DNA分子暫時分裂然后進行重組。這些蛋白質(zhì)對生物細胞的運轉(zhuǎn)至關(guān)重要——這就是為什么我在網(wǎng)上購買的DNA如此黏糊糊：它是如此純粹，以至于沒有蛋白質(zhì)來解開這種纏繞。

不幸的是，在某些癌細胞中這些蛋白質(zhì)含量可能過多，而當(dāng)這些蛋白質(zhì)高效地解開纏結(jié)時，它們的增殖速度會異常地快。實際上一些最早也是最有效的抗癌藥物就是那些能夠阻止所謂 “ Ⅱ型拓撲異構(gòu)酶（type 2 topoisomerase）”  蛋白質(zhì)解纏結(jié)的藥物。不過，這些藥物會產(chǎn)生一些嚴重的副作用，因為拓撲異構(gòu)酶蛋白在普通的健康細胞中也起著至關(guān)重要的作用。

但是如果我說DNA改變其結(jié)構(gòu)的能力意味著它的行為有點像肥皂，你相信嗎？將DNA和肥皂聯(lián)系起來當(dāng)然令人驚訝，但是結(jié)合高分子物理學(xué)和分子生物學(xué)的知識，我們可以利用DNA如 “肥皂” 般的行為來制造基于其自身的軟材料，這些軟材料會隨著時間而改變拓撲結(jié)構(gòu)。通過調(diào)整它們的拓撲結(jié)構(gòu)，我們可以用一些不尋常的方式來控制它們的物理性質(zhì)。

為了厘清DNA和肥皂之間的聯(lián)系，我應(yīng)該指出肥皂和洗發(fā)水是由 “兩親性” 分子組成的：一部分親水，另一部分疏水。這些分子不是孤立存在的，而是聚集在一起形成更大的結(jié)構(gòu)，稱為 “膠束（micelles）”。在低濃度下，它們通常是球形的；但在高濃度下，分子可以結(jié)合在一起形成長條的蠕蟲狀膠束，分子中疏水的部分朝內(nèi)（圖1a）。

這些納米至微米尺寸的細長多分子物體在高濃度下會發(fā)生一些奇怪的事情：尤其是像DNA這樣，它們纏繞在一起增加液體的摩擦力，使其更難變形。事實上，你下次洗澡洗頭的時候可以想想看，正是這種蠕蟲狀膠束之間的纏繞讓你的肥皂、洗發(fā)水、面霜或發(fā)膠產(chǎn)生一種令人愉悅的、光滑的手感。

圖1 肥皂、洗發(fā)水和蠕蟲狀膠束

圖源：Davide Michieletto

a:肥皂和洗發(fā)水由親水（紅色）和疏水（藍色）的兩親分子組成，它們排列成名為“蠕蟲狀膠束”的長管，管與管之間的纏結(jié)使這些材料變得既粘稠又舒服。

b:但這些膠束可以自行解開，就像纏結(jié)的長鏈聚合物分子也可以滑動分開一樣。在聚合物中，可以這樣想象這個過程，想象分子像蛇一樣從由周圍空間約束形成的假想管中滑出來。

c:蠕蟲狀膠束還可以通過重新連接（左）、斷裂（下）和融合（右）來改變其結(jié)構(gòu)。這些操作沿著主干隨機發(fā)生，處于熱平衡并且可逆。

就像聚合物一樣，原來蠕蟲狀膠束也可以通過滑動分離來 “解開” 自己（圖1b），但他們也有其他選擇。這是因為蠕蟲狀膠束在不停地變形：它們分解、融合或跟 “鄰居” 重新連接——在任何兩個時間點上，沒有一個膠束是相同的（圖1c）。這種千變?nèi)f化的特征完美地體現(xiàn)了希臘哲學(xué)家赫拉克利特（Heraclitus）的 “泛流”（panta rhei）或 “萬物皆流” （everything flows）概念（流體研究的術(shù)語 “流變學(xué)（rheology）” 便是由此概念衍生而來）。事實上，由于膠束能夠改變其結(jié)構(gòu)（有時甚至改變其拓撲結(jié)構(gòu)），它們看起來幾乎像是準(zhǔn)生命體。

這種動態(tài)結(jié)構(gòu)和日常松弛行為之間的相互作用會導(dǎo)致一些非比尋常的流動特性。例如：肥皂在剪切時其黏性會急劇下降。事實上，這種突然失去黏性的現(xiàn)象解釋了為什么洗手液、洗發(fā)水和面霜平時會有黏性，且可以輕易地由一個狹窄的噴嘴從管中擠出來。

所以就像肥皂里的蠕蟲狀膠束一樣，DNA分子也在不斷地被斷開，并通過新的拓撲結(jié)構(gòu)重新 “粘” 在一起（圖2）。但二者之間有一個很大的區(qū)別：DNA需要保留其基因序列，否則細胞可能會死亡或引發(fā)疾??；而在肥皂中，膠束中的單體沒有明確的序列，它們可以按任何序列進行重組。然而，自然界需要蛋白質(zhì)對DNA進行拓撲改造并同時保持原始信息（DNA序列）完整。

這對在DNA上進行拓撲改造有著根本的影響：與無論在任何時間位置都能改動的蠕蟲狀膠束不同，在DNA上，拓撲結(jié)構(gòu)的改變必須在正確的時間和位置發(fā)生（就像生物學(xué)家喜歡說的，它們必須受到 “調(diào)控”）。這個概念讓我感到無比興奮——我將在未來五年里嘗試人工仿造，爭取創(chuàng)造新一代的材料。

圖2 DNA的拓撲改造

圖源：Davide Michieletto

像肥皂中的蠕蟲狀膠束一樣，DNA鏈也能發(fā)生多種拓撲結(jié)構(gòu)的改變，盡管它們需要蛋白質(zhì)的參與。圖中顯示的是鏈分裂和重新連接（使用重組酶蛋白，綠色）、分裂和重新交叉（使用拓撲異構(gòu)酶蛋白，黃色）、融合（使用連接酶蛋白，青色）和斷裂（使用限制酶，紫色）。在同種蛋白質(zhì)的作用下，前兩個過程是可逆的，其他的則不是。

例如：要破壞DNA，就需要“限制酶”，它只會在識別出特定DNA序列的地方切斷鏈。同時，拓撲異構(gòu)酶蛋白必須精確定位在染色體上纏結(jié)和機械應(yīng)力經(jīng)常累積的特定位置。同樣，當(dāng)兩個DNA片段重新連接和重組時——例如當(dāng)配子（精子或卵子的前體）中的親本遺傳物質(zhì)交換時——這個過程在空間和時間上受到嚴格的調(diào)控，以避免細胞中的染色體異常，好像DNA（多虧了蛋白質(zhì)）就是一個機靈的蠕蟲狀膠束。

盡管這些似乎聽起來很深奧，但事實證明，當(dāng)美國微生物學(xué)家漢密爾頓·史密斯（Hamilton Smith）于20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)第一種限制酶時，他并沒有使用任何花哨的生物技術(shù)，只是進行了精確的黏度測量。從病毒中提取出DNA并將其與細菌內(nèi)部物質(zhì)混合后，史密斯發(fā)現(xiàn)DNA溶液的黏度隨著時間的流逝而下降；流動性更強的液體意味著DNA一定是被細菌中的酶切割了。他憑借自己的努力獲得了1978年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，這一切都是通過一個簡單的黏度實驗完成的，而這個實驗的根源就是物理學(xué)。

我一定不是唯一一個看到DNA作為一種高級聚合物而不僅僅是遺傳物質(zhì)的潛力的人。在過去的二十年里，研究人員開發(fā)了許多新的基于DNA的材料，例如水凝膠和納米支架——還可以利用DNA的獨特屬性來對信息進行編碼，例如，生長骨骼、組織、皮膚和細胞。最近也有很多關(guān)于  “DNA折紙術(shù)” 的研究，將DNA鏈上的信息以3D形狀存儲（圖3a）。事實上，我們現(xiàn)在甚至可以看到由DNA制造的納米機器人或納米機器。

這項研究令我興奮的點在于DNA的溶液通過蛋白質(zhì)的存在而功能化。這種蛋白質(zhì)可以及時改變DNA的拓撲結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生能對外界刺激作出反應(yīng)的新的可改變拓撲結(jié)構(gòu)（“topologically active”）的復(fù)雜液體。這些液體和納米材料可以利用DNA的信息存儲能力形成復(fù)雜的3D形狀或混合支架，專門的蛋白質(zhì)使其具備靈敏性、可塑性和精確性（圖3b）。例如，添加可以在特定序列上切割DNA的限制酶可以使不再需要的堅硬而堅固的DNA支架被降解。如果你使用支架來使病人體內(nèi)的骨頭再生，這可能會很有用：一旦不再需要支架，你就可以擺脫它。

圖3 用DNA制造新結(jié)構(gòu)

 圖源：Davide Michieletto

a:“DNA折紙術(shù)”是一種將單鏈DNA “支架”（左）折疊成復(fù)雜的2D和3D形狀（笑臉，右）的技術(shù)，它使用數(shù)百個 “訂書釘”（短單鏈DNA片段）與支架DNA的一部分（中）單一匹配

b:使用DNA和限制酶可以制備靈敏的響應(yīng)性凝膠

c:環(huán)狀DNA連接而成的“奧林匹克凝膠”，可以通過DNA質(zhì)粒（環(huán)狀DNA）和拓撲異構(gòu)酶蛋白結(jié)合并進行自組裝

同時，將拓撲異構(gòu)酶添加到DNA質(zhì)粒（環(huán)狀DNA）中可以形成一種凝膠，其DNA環(huán)連接在一起，就像現(xiàn)代奧運會標(biāo)志上的五環(huán)（圖3c）。盡管經(jīng)過了幾十年的嘗試，這些 “奧林匹克凝膠” 已被證明無法在實驗室內(nèi)人工合成，然而大自然已經(jīng)這樣踐行了數(shù)百萬年。

事實上，我驚奇地發(fā)現(xiàn)一種名為錐蟲（trypanosomes）的單細胞生物的存在正是建立在這種 “奧林匹克凝膠” 之上的，尤其是它們的部分基因組形成了一個巨大的網(wǎng)絡(luò)，其中的每個DNA小環(huán)與附近的其他三個小環(huán)相連，形成一個看起來有點像中世紀(jì)鎖子甲的結(jié)構(gòu)。更令人著迷的是，這種拓撲結(jié)構(gòu)在每一次細胞分裂時都在不停地分裂和重組。

除了其內(nèi)在的科學(xué)意義外，研究這些生物結(jié)構(gòu)還將有助于我們設(shè)計新一代的自組裝拓撲材料。這些復(fù)雜的、基于DNA的材料有著廣闊的技術(shù)前景，但若要取得進展，我們需要物理學(xué)家、化學(xué)家和生物學(xué)家組成的多學(xué)科團隊的共同努力。更重要的是，他們必須自下而上地工作，為了好奇心去探索基本原理，而不僅僅是試圖解決行業(yè)所面臨的特定技術(shù)問題。

在這方面（至少在英國如此），一個著名的成功案例是由物理學(xué)家湯姆·麥克萊什（Tom McLeish）領(lǐng)導(dǎo)建立的生命物理學(xué)網(wǎng)絡(luò)（Physics of Life Network），該網(wǎng)絡(luò)見證了英國研究委員會在這一領(lǐng)域的投資?，F(xiàn)在這一項目已經(jīng)開花結(jié)果，我希望這是一個穩(wěn)定、長期、跨學(xué)科的支持計劃的開始。出版《物理世界》（Physics World）的英國物理學(xué)會（Institute of Physics） 下面的生物物理小組，他們在鼓勵更多團體在軟物質(zhì)和生物物理的接合點上采用這種多學(xué)科方法方面也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

然而，我們?nèi)匀恍枰喔哔|(zhì)量的期刊來認可這種高價值的跨學(xué)科研究，而跨越傳統(tǒng)學(xué)科的研究中心也將至關(guān)重要。這是一個令人振奮的領(lǐng)域，無論處在職業(yè)生涯中的哪個階段，每個人每天都能學(xué)習(xí)新的東西。我希望在10年或20年的時間里，那些剛剛開始職業(yè)生涯的科學(xué)家們將不再覺得只能必須探索某一特定的學(xué)科；或是一定要在理論和實驗工作之間做出選擇。與之相反，無論他們來自什么背景，只要能他們的科學(xué)好奇心能得到滿足，那就太好了。如果他們真這么做了，誰知道我們接下來會有什么新發(fā)現(xiàn)呢？

 原文鏈接：

https://prod-physicsworld-iop.content.pugpig.com/blog/2021/02/23/make-or-break-building-soft-materials-with-dna/pugpig_index.html

▲ 本文為Physics World 專欄的第39篇文章。