一場沒有硝煙的戰(zhàn)爭：青蒿素類藥物走向世界為何曾失?。茖W(xué)春秋
愛迪生可能是當(dāng)今世界發(fā)明創(chuàng)造最多的人，但卻為何難稱科學(xué)家？
愛因斯坦的發(fā)明不多，但為何他成為了人們眼中公認(rèn)的科學(xué)家？
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一場沒有硝煙的戰(zhàn)爭：青蒿素類藥物走向世界為何曾失敗
摘要：
本文介紹了中國科學(xué)家與世界衛(wèi)生組織合作研制青蒿素類藥物的曲折歷史。中國科學(xué)家從藥用植物中發(fā)現(xiàn)青蒿素并對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造后，將各種高效、速效的青蒿素衍生物向國際公開，尋求國際合作以造福更多瘧疾患者。
這項(xiàng)國際合作沒有能夠成功，其中有科技體制方面的問題，但更多的是中國自身產(chǎn)業(yè)化能力的缺失以及對某些問題的重視程度不夠。通過分析這段歷史的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，希望能夠?yàn)橐院笾袊幬镅邪l(fā)之路提供一些借鑒。
?1981年聯(lián)合國計(jì)劃開發(fā)署、世界銀行、世界衛(wèi)生組織熱帶病研究和培訓(xùn)特別規(guī)劃署贊助的瘧疾化療科學(xué)工作組（SWG/CHEMAL）第四次會議。沈家祥（前排左一），周克鼎（前排左三），陳海峰（前排右四），曾美怡（二排左三），屠呦呦（二排左四），李國橋（四排左三），施凜榮（四排左四）。
撰文｜黎潤紅 饒 毅 張大慶
責(zé)編｜程 莉
1967年，中國為了支援越南抗擊美國，最高領(lǐng)導(dǎo)下達(dá)了研究抗瘧新藥緊急援外任務(wù)（五二三任務(wù)）。在這項(xiàng)任務(wù)中，科學(xué)家從傳統(tǒng)中藥中發(fā)掘出了青蒿素，后來又相繼研制出了3個(gè)療效更好的青蒿素衍生物（青蒿琥酯、蒿甲醚、雙氫青蒿素）。為了提高治愈率和延緩抗藥性的產(chǎn)生，醫(yī)藥學(xué)家們又在青蒿素衍生物的基礎(chǔ)上，結(jié)合五二三任務(wù)中發(fā)明的其他化學(xué)抗瘧新藥，如本芴醇和磷酸萘酚喹等，研制出了各類青蒿素類復(fù)方藥物，并通過國際合作，將青蒿素類抗瘧藥物推向世界（[1]，頁1—23）。關(guān)于青蒿素以及青蒿素類藥物的發(fā)現(xiàn)歷程，筆者已有文章和書籍介紹[2—5]，本文不再贅述。本文主要聚焦于20世紀(jì)70年代末80年代初，中國科學(xué)家如何尋求青蒿素類單方藥物與國際的合作，國外的相關(guān)機(jī)構(gòu)又如何來對待中方這個(gè)自主研發(fā)、療效顯著的抗瘧新藥。雖然說是合作，實(shí)則像是一場沒有硝煙的戰(zhàn)爭，背后有著多少曲折的故事，同時(shí)又有著多少無形的較量。雖然這是一段未能成功的合作，但是卻也為后來復(fù)方藥物的合作成功提供了一定的基礎(chǔ)。
1、WHO對青蒿素類藥物的關(guān)注
中國是世界衛(wèi)生組織（WHO）的創(chuàng)始國之一，從1945年世界衛(wèi)生組織的創(chuàng)議、籌備到1948年的正式成立，中國都積極主動參與其中。中華人民共和國成立以后，由于國內(nèi)政治及國際環(huán)境的影響，中國在世界衛(wèi)生組織并未取得合法席位，直到1972年5月，第25屆世界衛(wèi)生大會通過決議，恢復(fù)中華人民共和國在世界衛(wèi)生組織的合法席位。同年8月，世界衛(wèi)生組織總干事馬戈林諾·戈梅斯·坎道（Marcolino Gomes Candau）訪華探討雙方合作事宜[6]。1973年5月，衛(wèi)生部部長黃樹則率中國代表團(tuán)出席第26屆世界衛(wèi)生大會，中國當(dāng)選為執(zhí)委會成員國。同年6月，世界衛(wèi)生組織總干事坎道宣布，任命中華人民共和國兒科教授張煒遜為世界衛(wèi)生組織助理總干事[7]。1978年9月29日—10月15日，新任世界衛(wèi)生組織總干事哈夫丹·馬勒（Dr. Halfdan T. Mahler）訪華期間，衛(wèi)生部部長江一真與其就擴(kuò)大中國與世界衛(wèi)生組織的衛(wèi)生技術(shù)合作舉行了會談，并簽訂了《中華人民共和國衛(wèi)生部與世界衛(wèi)生組織衛(wèi)生技術(shù)合作備忘錄》[8]。
隨后，衛(wèi)生部擬定了與世界衛(wèi)生組織在寄生蟲病方面進(jìn)行技術(shù)合作的會談方案。該方案涉及兩個(gè)問題，一是關(guān)于在中國建立世界衛(wèi)生組織寄生蟲病合作中心，包括血吸蟲、瘧疾、絲蟲病等，另一個(gè)是合同性技術(shù)服務(wù)協(xié)定項(xiàng)目，主要是青蒿素類藥物的研發(fā)、瘧疾免疫等。
中方最初試圖就青蒿素類藥物與WHO開展多方位的合作，包括實(shí)施規(guī)劃項(xiàng)目和建立技術(shù)合作方案、提供獎(jiǎng)學(xué)金進(jìn)行專業(yè)人才培養(yǎng)、世界衛(wèi)生組織派出臨時(shí)顧問、資助國內(nèi)開展活動費(fèi)用、購買儀器設(shè)備、短期訪問和技術(shù)考察等。
1980年3月，世界衛(wèi)生組織熱帶病培訓(xùn)研究特別規(guī)劃署（The Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases，TDR）/ 抗瘧藥物指導(dǎo)委員會（the Steering Committee on Drugs for Malaria，CHEMAL）的彼得斯（Wallace Peters）教授應(yīng)中國衛(wèi)生部的邀請來訪 ，由中醫(yī)研究院中藥研究所（現(xiàn)中國中醫(yī)科學(xué)院）的李澤琳負(fù)責(zé)接待。會談中，彼得斯教授建議以TDR / CHEMAL的名義在北京召開一次國際會議，并提出可資助中國學(xué)者到他的實(shí)驗(yàn)室做青蒿素的進(jìn)一步研究。
1980年10月，李澤琳受WHO資助前往倫敦衛(wèi)生及熱帶醫(yī)學(xué)學(xué)院（London School of Hygiene and Tropical Medicine，LSHTM）彼得斯教授實(shí)驗(yàn)室開展青蒿素的藥理研究工作。她是青蒿素項(xiàng)目最早派到國外做研究的學(xué)者。李澤琳原計(jì)劃在英國工作一年，后因研究需要又延續(xù)了一段，于1982年1月回國。
李澤琳在出國前就已經(jīng)開展了青蒿素類藥物對瘧原蟲作用機(jī)理的研究，在國外則主要的研究工作包括：
⑴青蒿素類藥物抗瘧效果及毒性研究，用N株鼠瘧原蟲，對小鼠進(jìn)行四天治療實(shí)驗(yàn)及毒性試驗(yàn)比較，結(jié)果證明青蒿素抗瘧作用好、毒性低而對氯喹抗性株數(shù)瘧原蟲實(shí)驗(yàn)表明對重度氯喹抗性株有一定交叉抗性。
⑵青蒿素及衍生物對鼠瘧原蟲糖代謝的影響。
⑶ 用同位素氚標(biāo)記核酸前提次黃嘌呤滲入實(shí)驗(yàn)方法，研究青蒿素及其衍生物對人體惡性瘧核酸代謝的影響。幾年之后在TDR的資助下上海藥物所的顧浩明研究員也參加了這個(gè)團(tuán)隊(duì)的工作。
根據(jù)彼得斯教授的建議，并在WHO助理總干事陳文杰教授的積極推動下，1980年12月5日，WHO總干事馬勒（H. Mahler）博士致信衛(wèi)生部長錢信忠：“因?yàn)榘l(fā)展新抗瘧藥物非常緊迫，TDR / SWG-CHEMAL認(rèn)為下一次科學(xué)工作會議應(yīng)討論抗瘧藥青蒿素及其衍生物，優(yōu)先考慮在中國召開，并建議此會議于1981年4月上旬在北京或其他地方舉行?！?根據(jù)馬勒的建議，衛(wèi)生部、國家醫(yī)藥管理總局、國家科委向國務(wù)院提交了申請關(guān)于在北京召開青蒿素國際學(xué)術(shù)會議的報(bào)告，該報(bào)告于1981年4月得到了國務(wù)院的批準(zhǔn)。
由于“523辦公室”已于1981年3月正式撤銷，衛(wèi)生部為此會議臨時(shí)組建了會議籌備組。從當(dāng)年4月下旬開始，會議籌備組參照WHO的提議，組織相關(guān)人員撰寫了青蒿素及其衍生物的化學(xué)、藥理毒理、臨床研究等14篇報(bào)告并于6月下旬召開了審稿會，最終在14篇報(bào)告的基礎(chǔ)上討論匯總為七個(gè)方面的綜合性報(bào)告，并組織人員進(jìn)行了試講和討論。在會上，根據(jù)專家的意見，籌備組組織人員進(jìn)行論文修改和補(bǔ)做一批必要的實(shí)驗(yàn)，草擬了與WHO合作的技術(shù)方案等 。同年7月，衛(wèi)生部副部長黃樹則主持成立了籌備領(lǐng)導(dǎo)小組。
2. 第一次達(dá)成協(xié)議
1981年10月6—10日，由聯(lián)合國計(jì)劃開發(fā)署、世界銀行、世界衛(wèi)生組織熱帶病研究和培訓(xùn)專項(xiàng)資助的瘧疾化療科學(xué)工作組（SWG / CHEMAL）第四次會議在北京舉行，大會主題為“抗瘧藥青蒿素及其衍生物的研究”。這是世界衛(wèi)生組織瘧疾化療科學(xué)工作組第一次在日內(nèi)瓦總部以外召開的會議。在會上，中方宣讀了7篇研究報(bào)告，主要內(nèi)容為：青蒿素的分離和結(jié)構(gòu)測定、青蒿素及其衍生物的化學(xué)和化學(xué)研究、抗瘧效價(jià)和作用機(jī)制的初步研究、藥物代謝及藥代動力學(xué)研究、急性亞急性及特殊毒性試驗(yàn)報(bào)告和臨床適用報(bào)告等[9]。在分組討論時(shí)，國外專家就相關(guān)專題提出進(jìn)一步研究的建議。雙方同意按照會議報(bào)告中的內(nèi)容進(jìn)行合作，在化療科學(xué)工作組規(guī)劃范圍內(nèi)制訂有關(guān)研究計(jì)劃，以便使這些藥物最終能應(yīng)用于將來的瘧疾控制規(guī)劃 。
1981年10月12日，中方與WHO瘧疾化療組在北京友誼賓館舉行了會談 ，雙方就中國青蒿素研究現(xiàn)狀、合作研究、藥物生產(chǎn)、成立指導(dǎo)委員會、學(xué)術(shù)交流、青蒿素及其衍生物的研究相關(guān)內(nèi)容保密、法律等相關(guān)問題達(dá)成了協(xié)議 。
從會議相關(guān)文件看，改革開放之初，中國對國際科研合作的規(guī)則還十分陌生，對相關(guān)政策的了解只能依靠WHO相關(guān)部門。在科研合作中也存在著矛盾的心態(tài)，既想要快速了解國際規(guī)則又害怕合作給中國的科研成果帶來損失，處處謹(jǐn)小慎微。不過，通過此次會議，中國科學(xué)家及科研管理人員開始了解有關(guān)藥物注冊、專利、研究工作的標(biāo)準(zhǔn)化等相關(guān)事宜。
依據(jù)1981年10月會談的精神，衛(wèi)生部、國家醫(yī)藥管理總局于1982年1月5—8日在北京召開了青蒿素及其衍生物研究攻關(guān)協(xié)作會議。會議制訂了1982—1983年的研究攻關(guān)計(jì)劃，確定了兩年研究的目標(biāo)與重點(diǎn)為“按照國際新藥注冊標(biāo)準(zhǔn)要求，優(yōu)先完成青蒿酯鈉水注射劑、蒿甲醚油注射劑和青蒿素口服制劑的臨床前藥理毒理實(shí)驗(yàn)資料，為進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)三藥商品化和國際注冊確立基礎(chǔ)”；同時(shí)，還提出了成立青蒿素及其衍生物研究指導(dǎo)委員會（簡稱青蒿素指導(dǎo)委員會）等，該委員會的主要任務(wù)是：組織制定和協(xié)調(diào)科研計(jì)劃。另外會議還特別強(qiáng)調(diào)青蒿素及其衍生物的科研成果是集體的成果：
1. 關(guān)于統(tǒng)一歸口問題：青蒿素及其衍生物是國家重點(diǎn)研究項(xiàng)目。有關(guān)協(xié)作的日常工作由中醫(yī)研究院牽頭負(fù)責(zé)，遇有重大問題必須報(bào)請衛(wèi)生部、國家醫(yī)藥管理總局審批。它的一切科研成果都是全國多部門、多單位長期共同努力協(xié)作的結(jié)果。為維護(hù)國家利益不受損失，在今后工作中，凡需向WHO或國外提供有關(guān)青蒿素及其衍生物的研究資料、原料、制劑及進(jìn)行各種形式的合作談判等，均由衛(wèi)生部外事局統(tǒng)一歸口，根據(jù)情況由衛(wèi)生部外事局與有關(guān)部門或單位協(xié)商處理，或報(bào)請上級批準(zhǔn)。
2. 要繼續(xù)發(fā)揚(yáng)全國一盤棋和大協(xié)作的精神。會議認(rèn)為要搞好與WHO的技術(shù)合作，首先是搞好我們國內(nèi)的協(xié)作。青蒿素及其衍生物為我國首創(chuàng)藥物，但要真正把這些新藥達(dá)到國際注冊標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)入國際市場推廣應(yīng)用，還有大量的工作要做。這些不是一個(gè)部門、一個(gè)單位所能辦得到的，必須依靠全國大協(xié)作和各部門、各單位共同支持，提倡全國一盤棋的精神，顧全大局，團(tuán)結(jié)攻關(guān)。
?1981年錢信忠與參會的國內(nèi)外專家交談
參會的有中醫(yī)研究院、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、上海醫(yī)藥工業(yè)研究院、中國科學(xué)院上海藥物研究所以及廣東、廣西、云南、山東等有關(guān)科研、院校藥廠的代表共50多人。在這次會上，成立了青蒿素指導(dǎo)委員會，正式文件于當(dāng)年3月20日下發(fā) 。
據(jù)中醫(yī)研究院中藥研究所副所長張逵回憶：青蒿素指導(dǎo)委員會的秘書處當(dāng)時(shí)設(shè)在在中醫(yī)研究院賓館地下室的一間小屋子里，只有兩套辦公桌椅、一部電話、一張雙層單人床和幾個(gè)資料柜，外地的秘書朱海同志來京辦事也住在這里。周克鼎家住豐臺干休所，每天風(fēng)里來雨里去，要乘公交車兩個(gè)多小時(shí)到東直門這間辦公室里上班，他放棄在軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院可能升遷和提高待遇的機(jī)會，只為使青蒿素類藥物早日走向世界（[10]，頁48）。
1. 青蒿素指導(dǎo)委員會規(guī)劃和與TDR擬定的七項(xiàng)合作
為了推動青蒿素類藥物走向世界，1982年1月的青蒿素及其衍生物研究攻關(guān)協(xié)作會議上提出了與WHO合作的建議，同時(shí)，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院的滕翕和起草了與WHO合作內(nèi)容的清單。根據(jù)1981年10月會談的精神，WHO化療科學(xué)工作組將指派一名熟悉藥物研究和藥政管理?xiàng)l例的顧問訪華，幫助中國推進(jìn)研究規(guī)劃和各項(xiàng)研究的標(biāo)準(zhǔn)化，最遲在1982年2月訪問中國，為期2—3周。
1982年2月1日至14日，由TDR / CHEMAL指導(dǎo)委員會秘書特里格博士陪同藥物政策顧問海佛爾（M. H. Heiffer）博士（美國華爾特里德軍事醫(yī)學(xué)研究所藥物科主任），毒理學(xué)專家李振鈞（Cheng Chun Lee）博士（美國有害物質(zhì)環(huán)境保護(hù)辦事處顧問）訪華，參觀了北京、上海、廣州有關(guān)科研單位和桂林第二制藥廠，組織了多次學(xué)術(shù)報(bào)告討論，最后就兩年合作研究項(xiàng)目與資助等問題雙方交換了意見，同意從中方提出的合作計(jì)劃中選出的七個(gè)課題上報(bào)CHEMAL（見表1），并就預(yù)期在兩年內(nèi)的合作事宜達(dá)成了共識。
?表1. 青蒿素指導(dǎo)委員會提出的7個(gè)合作研究項(xiàng)目
WHO同意為中方提供培訓(xùn)計(jì)劃（5名人員出國學(xué)習(xí)，包括藥代動力學(xué)、青蒿素及其衍生物生物利用度測定方法、新藥開發(fā)考察、臨床藥理學(xué)、毒理學(xué)五個(gè)方面），在中國舉辦氣象色譜——質(zhì)譜研究青蒿素及其衍生物藥代動力學(xué)和藥物代謝培訓(xùn)班，出國考察新藥制劑研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及到國外進(jìn)行青蒿酯鈉臨床試用等初步達(dá)成了共識。擬同意在進(jìn)行青蒿素衍生物臨床Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)期間，WHO派一名觀察員來華指導(dǎo)工作，觀察員為臨床藥理學(xué)家，主要實(shí)地了解臨床試驗(yàn)情況 。
青蒿素指導(dǎo)委員會結(jié)合當(dāng)時(shí)國內(nèi)外實(shí)際情況，堅(jiān)持兩條腿走路，對未列入TDR合作計(jì)劃而又需要研究的課題，如青蒿素口服制劑、抗瘧作用原理、部分系統(tǒng)藥理、延緩抗性產(chǎn)生以及資源調(diào)查等，將它們均列入國內(nèi)研究計(jì)劃（見表2）。
?表2. 1982年國內(nèi)青蒿素及其衍生物抗瘧藥開發(fā)研究項(xiàng)目表
1982年3月1—3日WHO的SWG-CHEMAL指導(dǎo)委員會舉行會議，3月26日特里格博士致函衛(wèi)生部對外聯(lián)絡(luò)局局長薛公焯：
SWG-CHEMAL指導(dǎo)委員會確認(rèn)開發(fā)青蒿酯鈉作為治療腦型瘧及其他復(fù)雜類型的惡性瘧的可能性藥物優(yōu)先開發(fā)，并以青蒿酯鈉制劑符合GMP 生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)，該藥的實(shí)驗(yàn)室和動物的設(shè)備情況符合GLP等為前提，同時(shí)提出Ⅲ臨床觀察與泰國進(jìn)行協(xié)作時(shí)要使用符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的青蒿酯鈉進(jìn)行，并且臨床觀察工作要全盤為泰國工作者掌握，然后對資助前往國外學(xué)習(xí)的科研人員偏向于與青蒿酯鈉有關(guān)的人員。此外，還對藥代動力學(xué)及代謝研究的培訓(xùn)班、新藥配制的培訓(xùn)以及Beagle狗種的引進(jìn)等提出了相應(yīng)的意見與建議 。
1982年TDR / CHEMAL制訂的第一份“青蒿酯鈉開發(fā)計(jì)劃概要”，其目的是使用于治療腦型瘧，效果優(yōu)于奎寧的高效低毒新藥及其靜脈注射劑型獲得國際注冊，具體目標(biāo)是青蒿酯鈉的開發(fā)工作在可進(jìn)行臨床研究的中國及其他國家進(jìn)行。因?yàn)橹袊挠行l件尚不完善，可由FDA的官員或官方的設(shè)計(jì)對已經(jīng)做出的實(shí)驗(yàn)結(jié)果或者將要進(jìn)行試驗(yàn)的地方進(jìn)行檢查，如果必須做而在中國不易開展的可在美國開展。比如：同位素標(biāo)記物的開發(fā)研究、藥代動力學(xué)研究等，還準(zhǔn)備在美國開展Ⅰ期臨床藥理的研究等 。
1982年6月19日陳海峰、王佩代表青蒿素指導(dǎo)委員會給特里格回信，告知中方對他3月26日來信的一些看法，提出如果時(shí)間合適，可以邀請他7月20號左右來華。中方與特里格大部分意見能達(dá)成一致，但是提出了自己的看法，比如，對Ⅲ期臨床試驗(yàn)的看法希望能在7月份特里格等來華時(shí)再商議 。6月29日，特里格回信陳海峰告知，他在6月與TDR的坎菲爾，海佛爾，韋恩斯德費(fèi)爾共同前往華盛頓與FDA商議派藥品檢驗(yàn)官員到中國的事宜，確定了9月來中國檢查的人員和行程安排，并將安排告知中方 。7月，特里格又給陳海峰來了兩封信，其中提到有不少科研人員向他們詢問能否提供一些青蒿素及其衍生物的樣品供實(shí)驗(yàn)所用。中方于8月28日回信特里格，希望他們來后增加對昆明制藥廠蒿甲醚注射劑的檢查，提出增加中醫(yī)研究院中藥研究所出訪國外學(xué)習(xí)事宜，至于提供青蒿素及其衍生物樣品事宜等則建議他們來了之后商量 。由于TDR和FDA人員只能在9月份以后才能安排時(shí)間來中國，青蒿素指導(dǎo)委員會利用這一期間組織上海醫(yī)藥工業(yè)研究院、桂林第一、第二制藥廠、上海藥物研究所等單位對現(xiàn)有青蒿酯鈉制劑，從原料制備、工藝流程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方面進(jìn)行了一系列評價(jià)和研究改進(jìn)。因蒿甲醚的研發(fā)也取得了進(jìn)一步的進(jìn)展，因此增加了對昆明制藥廠蒿甲醚注射劑的檢查。
青蒿素指導(dǎo)委員會于1982年7月10—19日在北京召開青蒿素衍生物制劑評議討論會，重點(diǎn)評議了青蒿酯鈉制劑的生產(chǎn)工藝。本次會議“確認(rèn)使用碳酸氫鈉溶液和改進(jìn)的凍干制劑兩種生產(chǎn)工藝作為下一步重點(diǎn)研究的劑型”。會議還認(rèn)為，青蒿酯鈉當(dāng)前研究的關(guān)鍵是制劑的標(biāo)準(zhǔn)化問題，又在于嚴(yán)格按照GMP的要求抓好生產(chǎn)工藝和技術(shù)操作過程中的各個(gè)環(huán)節(jié) 。為了迎接GMP審查，青蒿素指導(dǎo)委員會專門撥出經(jīng)費(fèi)，完善青蒿酯鈉采用碳酸氫鈉溶液和凍干制劑的生產(chǎn)工藝。同時(shí)對桂林第二制藥廠青蒿酯鈉制劑車間和昆明制藥廠的蒿甲醚制劑車間進(jìn)行了部分改造，增加設(shè)備，上海醫(yī)工院派人培訓(xùn)，建立和健全有關(guān)生產(chǎn)管理方面的規(guī)章制度。
1982年9月14日—10月2日美國FDA國際調(diào)查部調(diào)查員特茲拉夫（D. D. Tetzlaff），在TDR / CHEMAL的秘書特里格和青蒿素指導(dǎo)委員會秘書周克鼎、李澤琳的陪同下訪問了昆明制藥廠、桂林第一、二制藥廠。由于時(shí)間關(guān)系，特茲拉夫?qū)ッ髦扑帍S生產(chǎn)程序未能進(jìn)行全面檢查，但是通過工廠制定的管理規(guī)程和生產(chǎn)程序的質(zhì)量控制等方面要求的文件檢查，認(rèn)為其未達(dá)到GMP標(biāo)準(zhǔn)。對桂林第一制藥廠只進(jìn)行了書面上的檢查也認(rèn)為未達(dá)到GMP標(biāo)準(zhǔn)，甚至從青蒿素生產(chǎn)青蒿酯所使用的設(shè)備和建筑來看它們都未必能符合GMP標(biāo)準(zhǔn)。
調(diào)查組對桂林第二制藥廠的消毒，建筑的設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)和維護(hù)，蒸餾水等方面進(jìn)行了詳細(xì)的檢查，每個(gè)環(huán)節(jié)都指出了10余處的不符合規(guī)定的方面，比如消毒過濾設(shè)備裝在不消毒的地方，沸水（100℃）不是一種可以接受的消毒方法等等。鑒于對昆明制藥廠和桂林第二制藥廠的狀況持“缺乏GMP”的否定態(tài)度，青蒿素指導(dǎo)委員會又臨時(shí)要求請檢查員到上?？纯串?dāng)時(shí)國內(nèi)生產(chǎn)水平最高的上海信誼制藥廠。結(jié)果，結(jié)論一樣是不符合GMP要求，最終認(rèn)為信誼制藥廠也不適合生產(chǎn)用于中國以外的青蒿酯無菌注射劑 。
1982年9月29—30日，衛(wèi)生部科技局局副局長周敏君主持了總結(jié)會，TDR依據(jù)此次檢查得出結(jié)論：“均不符合生產(chǎn)青蒿琥酯靜脈注射劑的條件，因此中方提供的青蒿琥酯制劑不能用于正式實(shí)驗(yàn)研究和提供國外臨床試驗(yàn)”，“目前青蒿酯鈉的生產(chǎn)不符合GMP標(biāo)準(zhǔn)，因而導(dǎo)致TDR所建議的臨床前和臨床研究項(xiàng)目還不能開始進(jìn)行” ，這就意味著中國開發(fā)青蒿酯鈉在中國以外進(jìn)行臨床觀察的研究計(jì)劃時(shí)間要予以重新考慮。這一結(jié)論讓青蒿素指導(dǎo)委員會擔(dān)憂其與TDR已達(dá)成的合作內(nèi)容要全部推倒重來，甚至終止。因此青蒿素指導(dǎo)委員會上報(bào)衛(wèi)生部領(lǐng)導(dǎo)，請他們直接與WHO / TDR對話，尋找解決辦法。特里格提出兩條解決途徑：第一是由中國自己建造一個(gè)符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的新的車間或者改建一個(gè)新的車間，其二是由中國以外的合適的研究所生產(chǎn)一批符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的青蒿酯鈉，CHEMAL同意幫助中國在中國以外選定一個(gè)研究所。
在1981年10月后中方與TDR討論的會議紀(jì)要中，一再強(qiáng)調(diào)了中國有關(guān)部門和CHEMAL只是在發(fā)展青蒿素及其衍生物抗瘧藥的科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)合作，而不涉及商業(yè)與生產(chǎn)活動。中方的原意是：與商業(yè)或者生產(chǎn)相關(guān)的活動將在中國進(jìn)行或是由中國有關(guān)部門直接安排在國外進(jìn)行。但在實(shí)際的合作過程中，對包括GMP、樣品供應(yīng)、委托生產(chǎn)等，雙方對上述原則則有不同理解，導(dǎo)致磨合困難。
考慮到維系與WHO之間的關(guān)系不僅僅是以青蒿酯鈉一個(gè)藥物為開發(fā)對象，而是中國開發(fā)的青蒿素衍生物系列藥物走向世界需要得到WHO的幫助。青蒿素指導(dǎo)委員會以“反復(fù)研究，權(quán)衡利弊，爭取時(shí)間，盡快完成國際注冊，保障我新藥開發(fā)權(quán)益為上策”的策略，經(jīng)國家醫(yī)藥管理總局局長齊謀甲批準(zhǔn)后，1982年11月16日（實(shí)際到達(dá)時(shí)間可能是12月），周敏君代表青蒿素指導(dǎo)委員會回復(fù)特里格信函稱：“計(jì)劃在中國按GMP要求籌建車間，同時(shí)探索與國外適合的單位，如與美國沃爾特里德陸軍研究所（Walter Reed Army Institute of Research，WRAIR）協(xié)作，加工一批量制劑和進(jìn)行有關(guān)的，甚至全面的研究合作的可能性，希望你能協(xié)助聯(lián)系合作單位并提出進(jìn)行合作的具體建議，以便共同商討制定下一步的工作計(jì)劃?！?由此掀開了與美國國防部隔空談判、以及在桂林和昆明建設(shè)國內(nèi)GMP標(biāo)準(zhǔn)車間的序幕。
2. 與美國的談判
1983年1月4日特里格博士回信周敏君：接1982年12月13日的信后已正式寫信給WRAIR實(shí)驗(yàn)治療部主任坎菲爾上校，請予合作，如經(jīng)美國當(dāng)局批準(zhǔn)，應(yīng)召開一次有中國、美國以及WHO瘧疾化療科學(xué)工作組三方人員參加的會議，闡明合作細(xì)節(jié)，確保開發(fā)工作迅速落實(shí)。特里格還告知與中國合作的培訓(xùn)項(xiàng)目已經(jīng)TDR特別規(guī)劃處處長批準(zhǔn) 。根據(jù)1984年青蒿素指導(dǎo)委員會秘書處的《與WHO合作開發(fā)青蒿素備忘錄》顯示，在1983—1984年間雙方信件往來相對頻繁，主要內(nèi)容有：“1月26日正在舉行的WHO第71屆執(zhí)行委員會會議期間，特里格與中國參會代表王連生約談，并寫了一個(gè)備忘錄，請王連生帶回 。備忘錄中的主要內(nèi)容是：
備忘錄
WHO已同WRAIR聯(lián)系，該研究所告之正式答復(fù)還有待美國有關(guān)當(dāng)局決定，但生產(chǎn)一批青蒿酯的全部計(jì)劃已經(jīng)做好。建議三方于4月初在日內(nèi)瓦或北京召開一個(gè)會議，考慮到中國方便在北京開更好。另外，據(jù)悉CHEMAL資助的李國橋?qū)⒌铰萂achidol大學(xué)，可能要帶足量的青蒿酯鈉在泰國進(jìn)行臨床前試驗(yàn)，這將有損于中國當(dāng)局和CHEMAL利益，并為WHO所不贊同，因此請周敏君注意既不要李帶青蒿酯去泰國，也不要讓他在泰國進(jìn)行任何青蒿素類衍生物的試驗(yàn)，并要求提出書面保證。
原本李國橋是應(yīng)邀去泰國訪問，擬帶少量青蒿酯與甲氟喹作對照，后未被批準(zhǔn)而放棄。鑒于李國橋準(zhǔn)備帶藥到泰國進(jìn)行試驗(yàn)的工作確實(shí)不是青蒿素指導(dǎo)委員會與TDR批準(zhǔn)的項(xiàng)目，因此衛(wèi)生部科技局回特里格稱：“無意讓李帶青蒿酯去泰國?！?br/>
實(shí)際上早在1979年，獲英國惠康基金會（Welcome Trust）資助，在曼谷一所大學(xué)開展瘧疾研究的科學(xué)家懷特（White）研究小組就開始與李國橋接觸。1980—1981年間在香港進(jìn)行甲氟喹研究的阿諾德（K. Arnold）與李國橋在國內(nèi)進(jìn)行了青蒿酯鈉與甲氟喹的臨床對比試驗(yàn)[11]。TDR阻攔李國橋帶青蒿酯到泰國試驗(yàn)，其目的是為了維護(hù)TDR自身的利益，阻止英國惠康基金會搶先。
2月10日，特里格博士致信周敏君，告知他將于2月14日訪美與WRAIR討論開展青蒿酯合作的可能性，需了解中國交付3—5公斤青蒿酯的最早時(shí)間。周敏君指示衛(wèi)生部科技局回電：數(shù)量、時(shí)間中方無問題。3月11日特里格博士致信周敏君，告知已與WRAIR討論，起草了計(jì)劃并確定了制備方案，估計(jì)從收到青蒿酯原料后七個(gè)半月可完成制劑生產(chǎn)。為了縮短時(shí)間，希望中國同意在與美國的方案未批準(zhǔn)前寄去50克藥品讓坎菲爾做試驗(yàn)。同時(shí)還說WHO總干事2月11日向華盛頓送交正式要求，使之能盡快得到批準(zhǔn)合作。他還說到訪美期間與霍寧（M. Horning）教授會晤后對青蒿素血藥濃度含量測定學(xué)習(xí)班的計(jì)劃進(jìn)行了安排。
?1983年10月體液中含量測定方法學(xué)習(xí)班照片
供圖：曾美怡
為此，青蒿素指導(dǎo)委員會于1983年3月21日向衛(wèi)生部、國家醫(yī)藥管理局、國家科委提交了青蒿酯國際合作談判方案的請示報(bào)告 。報(bào)告介紹了合作的背景，合作的指導(dǎo)思想和內(nèi)容，特別強(qiáng)調(diào)只是技術(shù)合作不涉及商品經(jīng)濟(jì)利益；有關(guān)青蒿素及其衍生物生產(chǎn)工藝技術(shù)秘密和開發(fā)研究權(quán)等，聯(lián)合國法律部應(yīng)予保護(hù)；中方與美方的技術(shù)合作是通過WHO直接安排的，雙方的權(quán)利和義務(wù)應(yīng)由WHO做出保證，雙方的合作僅限在青蒿酯的制劑加工和完成青蒿酯國際注冊所必須的試驗(yàn)資料數(shù)據(jù)，最后達(dá)到國際注冊的目的。1983年5月10日，特里格博士來電告知美國國防部國際衛(wèi)生事務(wù)處主任布朗（Jerry M. Brown）中校、WRAIR的海佛爾將于5月31日—6月2日來中國談判此事 。由于周敏君當(dāng)時(shí)在外地開會，5月24日才回復(fù)特里格，希望美方能夠?qū)⒑献鲄f(xié)議先寄來，經(jīng)討論后再確定會談時(shí)間。
?1983年10月體液中含量測定方法學(xué)習(xí)班實(shí)際實(shí)驗(yàn)操作
供圖：曾美怡
1983年11月1日，衛(wèi)生部國際處并駐WHO代表陸如山轉(zhuǎn)來特里格博士的信件和美國國防部的協(xié)議書草案（15條）。青蒿素指導(dǎo)委員會秘書處立即召開會議進(jìn)行研究，并將文本復(fù)制分送給青蒿素指導(dǎo)委員會主要成員。11月20日，秘書處草擬了對“協(xié)議書的意見送交有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)傳閱，提到對協(xié)議草案中的5條內(nèi)容有異議，中方認(rèn)為更多的應(yīng)該由中方人員參與其中的一些關(guān)鍵性工作，而不是由美方主導(dǎo)，在涉及合作的領(lǐng)域也主要是科研領(lǐng)域而不是商業(yè)利益”等意見。12月22日，秘書處收到特里格博士的信及協(xié)議書正式文本，信中說明這是WHO與WRAIR的意見文本，美國國防部已同意協(xié)議，并為協(xié)議書草案的起草用了6個(gè)月的時(shí)間致歉，并希望中方盡快就此安排三方會晤討論細(xì)節(jié)。
協(xié)議書的內(nèi)容包括三部分：
⑴ 制定協(xié)議書的根據(jù)；
⑵ 三方在協(xié)議中應(yīng)承擔(dān)的責(zé)任和權(quán)利；
⑶ 協(xié)議執(zhí)行過程中可能遇到的問題及其處置。
12月23日，許文博召開會議，唐由之、佘德一、姜廷良、張逵、李澤琳、王秀峰、周克鼎等青蒿素指導(dǎo)委員會主要負(fù)責(zé)人對美方起草的協(xié)議書進(jìn)行了討論。秘書處首先匯報(bào)了對協(xié)議書的意見，認(rèn)為協(xié)議條款是“主次顛倒，取而代之”，“條件苛刻，喧賓奪主”，“混淆發(fā)明，企圖獲利”，對WHO為中國科研人員培訓(xùn)和中國科研人員前往進(jìn)修附加的條件也認(rèn)為不夠合理，不能夠和協(xié)議書結(jié)合在一起 。1984年1月，青蒿素指導(dǎo)委員會寫信給衛(wèi)生部外事局局長徐守仁，擬趁他前往日內(nèi)瓦開會之際給TDR主任盧卡斯（A. O. Lucas）帶去關(guān)于青蒿素與WHO合作的幾點(diǎn)原則意見：
⑴關(guān)于對美國國防部起草的“青蒿酯合作研究協(xié)議書的意見”，提出一些條款是必要的，一些條款有待協(xié)商，一些條款尚須澄清，協(xié)議已報(bào)上級有待批準(zhǔn)；
⑵完全同意盧卡斯博士關(guān)于新的1984年加速青蒿酯開發(fā)研究合作的建議；
⑶中國政府已批準(zhǔn)在中國新建符合GMP青蒿酯生產(chǎn)車間；
⑷中國科學(xué)家愿意為人類的抗瘧滅瘧工作及其活動中積極做出自己的貢獻(xiàn)，希望WHO利用自己的職權(quán)有效的保護(hù)中國在開發(fā)青蒿素及其衍生物活動中的正當(dāng)權(quán)益；
⑸會談的時(shí)間可以安排在1984年的3月或4月 。
1984年2月17日中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利處就協(xié)議草案提出意見。同一天盧卡斯博士來電告知將于3月13日來華會談與美國合作方案以及對修改協(xié)議書的意見。2月21日青蒿素指導(dǎo)委員會正式向衛(wèi)生部、國家醫(yī)藥管理局、國家科委提交了關(guān)于合作開發(fā)青蒿酯談判方案的請示報(bào)告 。2月27日青蒿素指導(dǎo)委員會主任許文博正式回復(fù)盧卡斯博士歡迎他來中國訪問的同時(shí)，也提出了中國對協(xié)議書草案的意見：中國科學(xué)家愿意為WHO抗瘧活動作出貢獻(xiàn)，希望WHO利用自己的職權(quán)，保護(hù)中國開發(fā)青蒿酯的正當(dāng)權(quán)益等 。3月2日青蒿素指導(dǎo)委員會秘書處準(zhǔn)備好《情況分析與建議》報(bào)告供指導(dǎo)委員會討論參考，1984年3月8日起草好送審稿《對“青蒿酯合作研究協(xié)議書”修改的建議》（中英文稿） 。
1984年3月14日，TDR主任盧卡斯博士、韋恩斯德費(fèi)爾教授和P. I. 特里格博士與青蒿素指導(dǎo)委員會的相關(guān)人員就與美國合作的事務(wù)，在衛(wèi)生部舉行了第一次面對面的會談，雙方就協(xié)議中的一些疑問進(jìn)行了討論，WHO也就一些協(xié)議條款進(jìn)行解釋，修改了協(xié)議條款。然后就具體的合作計(jì)劃進(jìn)行了商談，包括研究提綱、研究內(nèi)容、計(jì)劃的實(shí)施，WHO與中國當(dāng)局的聯(lián)系，青蒿酯的商業(yè)性生產(chǎn)和WHO同意幫助中國了解有關(guān)青蒿酯制劑研究中可出現(xiàn)的相關(guān)專利等。5月3日衛(wèi)生部和國家醫(yī)藥管理局向國家科委和外交部提交了《關(guān)于提請批準(zhǔn)〈合作研究青蒿酯協(xié)議書〉的報(bào)告》，（[84]衛(wèi)科教字第29號）。同年10月10日衛(wèi)生部、國家科委和外交部上報(bào)國務(wù)院《關(guān)于我國與世界衛(wèi)生組織、美國共同開發(fā)抗瘧藥青蒿酯的請示》，（[84]衛(wèi)報(bào)科教字第52號）。此報(bào)告由國務(wù)院副總理萬里和國務(wù)委員姬鵬飛批準(zhǔn)。11月5日青蒿素指導(dǎo)委員會主任許文博致函盧卡斯博士，送達(dá)中方最終由國務(wù)院批準(zhǔn)的協(xié)議草案文稿。然而，直到1985年3月13日，WHO總干事馬勒才回復(fù)中國衛(wèi)生部長信函 ，對中方的協(xié)議草案提出了修訂意見，信函說WHO“愿意采用你們的草案，然而，對WHO和美國國防部已經(jīng)同意的1983年10月的協(xié)議書作出的若干修改，這可能推遲美國官方的贊同，因?yàn)樗麄兛赡懿粫辙k?！瘪R勒還對協(xié)議書的許多條款提出了修改意見，希望中國能對他們提出的意見再提出建議，以便WHO能提出一份三方均能接受的協(xié)議書。因此，從1984年3月會談開始到1985年3月整整一年的時(shí)間，由于三方均有各自的想法，對協(xié)議書的具體條款意見不一，不得不反復(fù)磋商，這里面有既有外交、政治方面的考量，也有諸多技術(shù)因素的影響。
1985年5月20日，中方以衛(wèi)生部科教司的名義寫成了復(fù)核意見 ，基本上同意了WHO的修訂，但增加了“擬在條款中加上‘由中國科學(xué)家把藥帶到美國’，而不是WHO提出的把藥交給美國國防部”的意見。盧卡斯博士于1985年8月21日與陸如山交談并請他帶了三個(gè)備忘錄，首先他感謝中國帶給他一公斤青蒿素，有利于加速抗瘧藥青蒿素系列衍生物的進(jìn)一步研究，同時(shí)他提到中國科學(xué)家在美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）布羅西博士實(shí)驗(yàn)室近期進(jìn)行的研究工作表明青蒿酯在某些條件下并不穩(wěn)定，給今后的實(shí)際應(yīng)用帶來了困難；鑒于此CHEMAL建議1985年應(yīng)進(jìn)行更多的青蒿素類化合物和制劑的穩(wěn)定性研究。CHEMAL考慮有幾種衍生物，包括乙醚類化合物，布羅西博士已同意第一步先通過一個(gè)小的合成計(jì)劃來確定看是否值得進(jìn)一步研發(fā)的穩(wěn)定衍生物，而且布羅西博士、CHEMAL已經(jīng)和一名中國科學(xué)家在探索該領(lǐng)域的潛在合作。
在這一期間，中方提供的青蒿素送到一個(gè)符合GMP條件的實(shí)驗(yàn)室，開展了下列研究工作：1. 化合物的單獨(dú)分析；2. 對目前的一些標(biāo)準(zhǔn)研究正在由CHEMAL進(jìn)行，諸如從植物中提取和植物組織培養(yǎng)生產(chǎn)青蒿素方法的改進(jìn)，合成適用于在動物模型上進(jìn)行研究的放射標(biāo)記化合物和合并用藥的制劑。在肯定穩(wěn)定衍生物或劑型之后，這批青蒿素按GMP標(biāo)準(zhǔn)制備成適當(dāng)?shù)幕衔锕┻M(jìn)一步臨床前研究，該項(xiàng)研究的詳細(xì)計(jì)劃在1985年10月14—16日召開的CHEMAL指導(dǎo)委員會上進(jìn)行了討論。這個(gè)備忘錄可以看做是終止青蒿琥酯優(yōu)先開發(fā)的一個(gè)預(yù)告，即發(fā)現(xiàn)青蒿酯不穩(wěn)定，因此TDR決定放棄開發(fā)，也可以看做是TDR / CHEMAL決定結(jié)束青蒿琥酯開發(fā)轉(zhuǎn)而與美國合作開發(fā)蒿乙醚（中國科學(xué)家在開發(fā)青蒿素衍生物的時(shí)候就已合成蒿乙醚，但因效價(jià)不如蒿甲醚而被淘汰）的理由。
1983年1月到1985年9月長達(dá)2年半，青蒿素指導(dǎo)委員會通過TDR與WRIAR的隔空談判，始終未能坐在一起進(jìn)行實(shí)質(zhì)性的討論，各方在安排合作上的目的、做法和實(shí)施的可行性方面，存在很大差距。各方對權(quán)利和義務(wù)的爭議不斷，每次條款修訂長達(dá)半年的時(shí)間。由于我國已將青蒿素及其衍生物的成果公開發(fā)表，此期間，國外在青蒿的引種栽培、育種和種植試驗(yàn)、藥理研究，以及衍生物的研究均已全面啟動。美國軍方在美國本土也尋找到青蒿和提取出青蒿素，肯定青蒿素功效的文章于1985年在權(quán)威刊物《科學(xué)》（Science）上發(fā)表[12]。最終，TDR以青蒿琥酯不穩(wěn)定為由放棄了與我國的合作研發(fā)。
從1982年到1985年TDR / CHEMAL決定支持美國開發(fā)蒿乙醚為止，青蒿素指導(dǎo)委員會與TDR / CHEMAL在青蒿素方面的合作主要內(nèi)容如下：
向中國提供了WHO出版的GLP和GMP規(guī)程文件。
資助了中國7名科技人員出國進(jìn)行專業(yè)培訓(xùn)或技術(shù)考察。
提供8只Beagle種狗和部分儀器設(shè)備、試劑。
資助舉辦“建立青蒿素及其衍生物在生物體液中含量測定方法學(xué)習(xí)班”。
資助美國FDA國際調(diào)查部調(diào)查員到中國檢查GMP。
參與衛(wèi)生部與美國國防部就青蒿琥酯的生產(chǎn)合作的談判。
接受中國提供的青蒿素樣品（最多一次1公斤）。
這個(gè)歷時(shí)幾年的合作最后不了了之。在這段時(shí)間里，國外對青蒿素類藥物的研究十分迅速，從1985年8月WHO出版的《簡報(bào)》 上可以看出，TDR在未予中方通報(bào)的情況下，單方把青蒿素及其衍生物的發(fā)展研究項(xiàng)目，包括從植物中提取青蒿素（1公斤數(shù)量）、改進(jìn)從植物中提取生產(chǎn)青蒿素工藝技術(shù)、合成新的衍生物等六個(gè)方面的工作進(jìn)行公開招標(biāo)。也許就是在這樣一個(gè)過程中，由于中國對國際藥品政策的不甚了解以及國內(nèi)的各種條件所限等種種因素，中國錯(cuò)失了青蒿素類衍生物在國際上申請專利的最好時(shí)機(jī)，而當(dāng)時(shí)青蒿素及其衍生物的發(fā)明早已經(jīng)公開了。
這場合作失敗的經(jīng)歷進(jìn)一步堅(jiān)定了國內(nèi)“自力更生，以我為主，兩條腿走路”的方針。青蒿素指導(dǎo)委員會秘書處在1984年提出的如下設(shè)想和對策 ，
⑴繼續(xù)爭取WHO“對中國有利的支持或資助，但不能等、靠、要，更不能讓其捆著我們的手腳”。
⑵加緊國內(nèi)工作，建設(shè)GMP車間，“這條開發(fā)藥的路子遲早還得靠我們自己來走，國外援助總是暫時(shí)的，也代替不了我們的工作”。
⑶積極尋找其他渠道加工制劑，協(xié)助在國外進(jìn)行國際注冊的可能性，確保藥品在國際上生產(chǎn)銷售的權(quán)益。
⑷積極開展雙邊技術(shù)交流，打開通往瘧疾流行地區(qū)、國家銷售藥物的渠道。
這些設(shè)想在隨后的若干年間以各種形式和方式得以實(shí)施，這也是當(dāng)時(shí)中國青蒿素類藥品拓展國際市場和合作所采取的步驟。雖然最初中國與WHO進(jìn)行青蒿素類藥物合作開發(fā)與生產(chǎn)的設(shè)想最終未能成功，但WHO對中國藥物研發(fā)提供了諸多技術(shù)援助，為中國的藥物生產(chǎn)規(guī)范向國際標(biāo)準(zhǔn)靠攏，建立自己的藥物審批制度以及為后來與國外制藥企業(yè)合作等積累了諸多經(jīng)驗(yàn)。
經(jīng)驗(yàn)與啟示
2015年諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予中國科學(xué)家屠呦呦，以表彰她在青蒿素研發(fā)過程中的突出貢獻(xiàn)。然而，在青蒿素類抗瘧藥的研發(fā)歷程中，在中國藥品打入國際市場的競爭里，還有許多科研人員、醫(yī)藥企業(yè)、行政管理人員的埋頭耕耘、默默奉獻(xiàn)?；仡櫸覈噍镱愃幬锱c國外合作的歷史進(jìn)程，諸多遺憾更是令人扼腕。不過，也可以從合作失敗的經(jīng)歷中獲得教益。
1. 專利的缺失，合作優(yōu)勢缺失
在世界瘧疾流行趨勢嚴(yán)峻，急需新藥取代已產(chǎn)生抗藥性藥物的形勢下，我國成功地研發(fā)的新藥，但卻未能進(jìn)入國際市場？青蒿素類藥物至今無疑是中國藥物研發(fā)對世界藥物最大的貢獻(xiàn)，但由于歷史的原因，中國科研與管理人員缺乏藥品發(fā)明的專利保護(hù)意識。在對外交流不暢的環(huán)境下，中國不僅沒有自己國家的專利制度，對國際專利的認(rèn)識更是無從談起，由此導(dǎo)致在1976年為了防止成果被人搶先發(fā)表而急于公布自己的研究結(jié)果，卻沒有注冊專利保護(hù)?；蛟S當(dāng)時(shí)認(rèn)為能把研究結(jié)果寫成論文發(fā)表，就非常不錯(cuò)了，搶在國外研究人員之前發(fā)表成果也成為科研人員為國爭光的唯一選擇。
中國當(dāng)時(shí)沒有專利制度，1981年10月，WHO在中國舉辦第四次瘧疾化療會議，中國科研人員在會上報(bào)告了青蒿素的分離和結(jié)構(gòu)測定、青蒿素及其衍生物的化學(xué)和化學(xué)研究、抗瘧效價(jià)和作用機(jī)制的初步研究、藥物代謝及藥代動力學(xué)研究、急性亞急性及特殊毒性試驗(yàn)報(bào)告和臨床適用報(bào)告等，基本上是將所有資料和盤托出。不過，即使在WHO會議上公開了一些研究數(shù)據(jù)，只要會前申明了保密的話，中國的青蒿素類藥物與WHO的合作在一定程度上還是具有優(yōu)勢的。由于藥物沒有專利保護(hù)，在與WHO商談合作時(shí)，失去了在國際市場上掘金的基礎(chǔ)。
2. 藥品生產(chǎn)規(guī)范、管理制度的缺失
1980年代初，由于國內(nèi)政策制度尚不健全、經(jīng)濟(jì)發(fā)展和技術(shù)設(shè)施還比較落后，導(dǎo)致青蒿素指導(dǎo)委員會的工作步履艱難。TDR / CHEMAL提出的合作開發(fā)青蒿琥酯注射劑的前提條件是生產(chǎn)廠家要符合FDA現(xiàn)行GMP的標(biāo)準(zhǔn)，而我國的生產(chǎn)廠尚未建立這樣的管理規(guī)范。由于當(dāng)時(shí)我國在藥物研究、生產(chǎn)等規(guī)范上的制度缺失，使得技術(shù)合作中的諸多事宜無法談攏，合作雙方相互猜疑，致使合作難以繼續(xù)。
我國藥品管理制度改革逐漸向世界先進(jìn)管理模式靠攏，但時(shí)至今日，國內(nèi)法規(guī)與國際法規(guī)的管理和規(guī)范還有很大差距，從而造成了僅有國際新藥發(fā)明權(quán)，而沒有國際上各國藥品注冊銷售權(quán)的被動局面[13]。
3. 從中吸取的經(jīng)驗(yàn)與教訓(xùn)
青蒿素類抗瘧藥的研制成功是我國藥物史上里程碑式的貢獻(xiàn)。但如何突破市場壁壘，走向國際，在改革開放之處是一個(gè)難以逾越的障礙。此后，我國借助國際醫(yī)藥公司的資金和技術(shù)實(shí)力，完成了該藥品國際上市前最關(guān)鍵和最耗資的臨床試驗(yàn)研究，得到了按國際規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的預(yù)期結(jié)果。借船出洋，加快了中國研究機(jī)構(gòu)和醫(yī)藥企業(yè)國際化的步伐。在吸取了與TDR / CHEMAL合作的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)之后，中國研發(fā)的青蒿素類復(fù)方藥物的國際合作取得了良好的效果，青蒿素成為中國醫(yī)藥界貢獻(xiàn)給人類健康的標(biāo)牌。
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本文原載《科學(xué)文化評論》2017年14卷2期，有刪減。主要內(nèi)容收錄在《繼承與創(chuàng)新-五二三任務(wù)與青蒿素研發(fā)》一書中，也是紀(jì)念中國五二三任務(wù)開展50周年系列文章之一。
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