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青蒿能否成為狼瘡的另一個突破口？圖片來源：黎潤紅

撰文 | 黃宇翔

責(zé)編 | 呂浩然

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系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）屬于一類慢性自身免疫疾病，即免疫系統(tǒng)錯誤地將自身細(xì)胞識別為外來物質(zhì)進(jìn)行攻擊。SLE臨床常表現(xiàn)出患者皮膚會出現(xiàn)廣泛紅色的皮疹（又稱蝴蝶斑），令人聯(lián)想到被狼咬傷的形象，因此得名“狼瘡”；由于SLE患者的免疫系統(tǒng)會攻擊心臟、腎、關(guān)節(jié)、血液、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多個器官，因此具有“系統(tǒng)性”。發(fā)熱、疼痛、紅疹及內(nèi)臟損害等癥狀往往會長時間與SLE患者相伴，對患者造成極大的痛苦。[1]

栗占國介紹，SLE的患病率為70人/10萬人，其中女性發(fā)病率約為男性的7-9倍。在中國，目前SLE患者有近百萬人。遺憾的是，我們對SLE發(fā)病機(jī)理仍有很多未知的地方。栗占國告訴《知識分子》：“由于SLE免疫異常的復(fù)雜性，即使經(jīng)過了這么多年的研究，至今依然未能對SLE的發(fā)生機(jī)制了解得十分清楚?！?/span>

對于SLE這類自身免疫疾病，栗占國提到了“免疫失衡”一詞：研究者比較確定的是SLE的發(fā)生與T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞亞群的免疫平衡被打破。在健康的個體中，由于免疫耐受現(xiàn)象的存在，身體的免疫細(xì)胞不會貿(mào)然攻擊自身體細(xì)胞；但在SLE患者身上，一部分T細(xì)胞過分活躍，激活那些會攻擊自身的B淋巴細(xì)胞。于是，攻擊自身細(xì)胞的抗體通過這些B淋巴細(xì)胞源源不斷地產(chǎn)生，隨著血液運(yùn)輸?shù)搅松眢w的各個部分，可謂“所過之處，一片狼藉”。[2]

究竟哪些因素會導(dǎo)致SLE的發(fā)生呢？在研究SLE的誘發(fā)因素時，研究者一般會從遺傳因素和環(huán)境因素兩方面進(jìn)行考慮。

遺傳因素方面，研究者發(fā)現(xiàn)了一系列可能與SLE發(fā)病相關(guān)基因的變異，目前研究的還不夠清楚；環(huán)境因素方面，首當(dāng)其沖的是性激素的影響。雌激素水平被認(rèn)為會促進(jìn)SLE的發(fā)生，這也可以幫助人們理解為什么SLE患者中存在如此懸殊的男女比。其次是病毒的感染，例如研究者發(fā)現(xiàn)EB病毒（EBV）、人乳頭瘤病毒（HPV）、巨細(xì)胞病毒（hCMV）能通過影響T、B淋巴細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，誘發(fā)包括SLE在內(nèi)的自身免疫疾病?！崩跽紘榻B道。

此外，流行病學(xué)的研究提示，紫外線、某些化學(xué)物質(zhì)、吸煙等環(huán)境因素也會增加SLE發(fā)生的風(fēng)險，栗占國告訴《知識分子》。[3,4]

為了能幫助眾多SLE患者擺脫疾病的困擾，科學(xué)家們在尋找治療SLE藥物的曲折道路上經(jīng)歷了艱難的探索。栗占國梳理了目前對于SLE主流治療方法的由來和臨床效果。

由于對SLE發(fā)病機(jī)制理解的不足，缺乏指向的靶點(diǎn)，研究者最早將目光投入到了那些可以非特異性抑制免疫系統(tǒng)活性、緩解炎癥反應(yīng)的藥物上。阿司匹林、糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺在上世紀(jì)紛紛被用于SLE治療。這些藥物中不少在今天依然被用于SLE的臨床。但它們的非特異性導(dǎo)致在臨床的使用劑量往往較高，這就帶來了發(fā)生副作用的風(fēng)險。例如，糖皮質(zhì)激素會引起各種感染、骨質(zhì)疏松、白內(nèi)障、高血糖、高血壓等不良反應(yīng)。因此，研究者迫切希望能有更具有特異性的藥物出現(xiàn)。[5]

上世紀(jì)中葉出現(xiàn)的羥氯喹原本是治療瘧疾的奎寧類似物氯喹的進(jìn)化版產(chǎn)物，在二戰(zhàn)期間被發(fā)現(xiàn)治療關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡有效。1953年，美國軍醫(yī) J.C. Shee 在《柳葉刀》雜志首先報道了氯喹在緩解美國大兵關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡方面的神奇效果。1955年，基于氯喹改進(jìn)的羥氯喹被美國 FDA 批準(zhǔn)上市。羥氯喹在今天依然是臨床上用于SLE治療的主要藥物之一。[5,6]

相比于羥氯喹的誤打誤撞，近二十年來隨著對于SLE發(fā)病機(jī)理基礎(chǔ)研究的深入，研究者也在探索基于特異靶點(diǎn)的新藥物。例如，既然SLE病人的一部分B淋巴細(xì)胞過分活躍分泌攻擊自身的分子，而基礎(chǔ)研究的進(jìn)展又幫助我們認(rèn)識了許多控制B淋巴細(xì)胞激活的開關(guān)分子，如果設(shè)計出靶向這些B淋巴細(xì)胞開關(guān)分子的藥物，是不是就能緩解 SLE 患者的癥狀呢？于是，近些年進(jìn)行了靶向B淋巴細(xì)胞藥物治療SLE的臨床試驗(yàn)，如針對 CD20 和 BLyS 的藥物，有治療作用，但大樣本對照研究的結(jié)果并不盡人意，進(jìn)一步研究還需進(jìn)行。[7]

除了B淋巴細(xì)胞，研究人員還盯上了更為上游的T淋巴細(xì)胞活性調(diào)節(jié)。近些年來針對 CD40L、ICOSL 等分子的臨床試驗(yàn)也在如火如荼地開展，部分進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。其中，栗占國團(tuán)隊(duì)及其合作者敏銳地觀察到在SLE患者中，白細(xì)胞介素2水平偏低是造成T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)被打破的幕后黑手。2016年8月，《自然·醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）報道了用低劑量白介素2調(diào)節(jié)T細(xì)胞平衡，有效治療 SLE 患者的研究成果，并帶動該治療方法在國外SLE患者身上的應(yīng)用。（附加鏈接：http://zhishifenzi.com/news/medicine/2076.html）[8-10]

青蒿素用于治療SLE的想法其實(shí)由來已久。羥氯喹的例子讓人們意識到抗瘧疾藥竟然可以在自身免疫疾病治療的過程中發(fā)揮功效。因此，當(dāng)以屠呦呦教授為代表的中國科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)青蒿素的抗瘧作用時，就在思考著是否可以將價格低廉、副作用小的青蒿素用于SLE的治療。

上世紀(jì)八九十年代，中國科學(xué)家開始在SLE動物模型上驗(yàn)證青蒿素的作用。1997年，安徽蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院的余其斌和高玉祥報道了青蒿琥酯（青蒿素的一類衍生物）治療紅斑狼瘡的臨床研究，結(jié)果非常振奮人心。在30例此前接受激素治療病情均沒有明顯好轉(zhuǎn)的SLE患者中，接受青蒿琥酯后，16例顯效，8例有效，有效率達(dá)到了80%。其中，25例出現(xiàn)皮損的患者，皮損全部呈現(xiàn)明顯減輕，其中16例皮損完全消退。這項(xiàng)臨床研究表明青蒿素用于SLE治療的潛力。[11]

2000-2010年，北京的屠呦呦團(tuán)隊(duì)、上海的左建平團(tuán)隊(duì)在BXSB、MRL/lpr等SLE小鼠模型上研究幾種青蒿素衍生物的藥效，結(jié)果表明青蒿素衍生物對SLE小鼠的病癥具有緩解效果。[12-15]

2015年屠呦呦獲得諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎，大大推動了青蒿素治療SLE由基礎(chǔ)科研向臨床轉(zhuǎn)化的速度。今年6月17日之后，雙氫青蒿素（DHA）用于治療SLE的結(jié)果得到了媒體的廣泛報道。

栗占國不無感慨的回憶道，“屠先生的成功非常來之不易，她早年就在青蒿素治療SLE的臨床研究上做了很多努力，嘗試聯(lián)系企業(yè)支持臨床研究，我本人也盡力協(xié)助過與幾家藥企的溝通和商討，但由于當(dāng)時的國情，找不到合適的投資方，未能實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)的開展。可見一個新藥的推出是何等不易?！?/span>

不過，栗教授十分認(rèn)同屠呦呦團(tuán)隊(duì)對于青蒿素治療SLE“謹(jǐn)慎樂觀”的評價：“青蒿素治療SLE在一期臨床試驗(yàn)得到不錯的結(jié)果，說明這個方向在目前是可行的，‘謹(jǐn)慎樂觀’一詞非常準(zhǔn)確。后續(xù)還需要通過二期、三期臨床試驗(yàn)，我很希望雙氫青蒿素的臨床研究順利，能夠造福于中國乃至全世界的SLE患者?！?/span>

青蒿素在治療SLE方面是否會像治療瘧疾一樣大放異彩？問題的答案或許幾年之后才能揭曉。栗占國表示，對于青蒿素在SLE治療中發(fā)揮功效的具體機(jī)制，還有待進(jìn)一步的研究工作。

如果青蒿素真的能經(jīng)歷大樣本臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn)，證明其安全和有效，無疑是對SLE患者的利好消息。同時，隨著人們對免疫學(xué)運(yùn)作機(jī)制理解的逐漸深入，相信未來會有更多可用于SLE治療的藥物問世，使SLE患者受益。

栗占國，主任醫(yī)師，教授?，F(xiàn)任北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫研究所所長，北京大學(xué)風(fēng)濕免疫學(xué)系主任、北京大學(xué)臨床免疫中心主任。長期從事風(fēng)濕免疫病臨床診治，主要研究方向?yàn)轭愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼、干燥綜合征等自身免疫病的發(fā)病機(jī)制及免疫治療。

參考文獻(xiàn)：

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[12]Wu etal., (2016). Development of artemisinin drugs in the treatment of autoimmunediseases. Science bulletin. DOI: 10.1007/s11434-015-0975-9

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