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李文渝：神經(jīng)疾病研究領(lǐng)域的華人之光

2019/10/31
導(dǎo)讀
今天的文章，是一位出生在重慶的華人科學(xué)家的故事
賓夕法尼亞大學(xué)教授李文渝。http://pathology.med.upenn.edu

撰文 | Kevin Li
責(zé)編 | 陳曉雪



- 導(dǎo) 讀 -

今天的文章，是一位出生在重慶的華人科學(xué)家的故事。她從小隨父母移居香港，后到英國(guó)學(xué)習(xí)音樂(lè)，幾年后發(fā)現(xiàn)對(duì)化學(xué)感興趣，遂放棄音樂(lè)投身于科學(xué)，后在美國(guó)建立實(shí)驗(yàn)室，長(zhǎng)期致力于神經(jīng)退行性疾病的研究。


一個(gè)多月前，2020年科學(xué)突破獎(jiǎng)公布，她因?qū)ι窠?jīng)退行性疾病機(jī)制的杰出貢獻(xiàn)獲生命科學(xué)突破獎(jiǎng)。

她就是神經(jīng)疾病研究領(lǐng)域的華人之光：李文渝（VirginiaMan-Yee Lee）博士。

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2019年9月5日，科學(xué)突破獎(jiǎng)基金會(huì)以及其贊助人于美國(guó)舊金山宣布了備受矚目的2020年科學(xué)突破獎(jiǎng)及新視野獎(jiǎng)的獲得者，并將總額2160萬(wàn)美元的獎(jiǎng)金用于獎(jiǎng)勵(lì)生命科學(xué)、基礎(chǔ)物理和數(shù)學(xué)領(lǐng)域的重要成就。

國(guó)內(nèi)各大媒體紛紛在第一時(shí)間報(bào)道或轉(zhuǎn)載了這一新聞，并多以兩名華裔獲新視野獎(jiǎng)作為標(biāo)題。但很少有人知道，生命科學(xué)突破獎(jiǎng)的獲獎(jiǎng)?wù)咧?、賓夕法尼亞大學(xué)教授、世界著名神經(jīng)退行性疾病權(quán)威李文渝（Virginia Man-Yee Lee）也是華人。
 
Lee 博士獲獎(jiǎng)的原因是她發(fā)現(xiàn)了額顳葉癡呆和肌萎縮側(cè)索硬化即漸凍人中 TAR DNA 結(jié)合蛋白-43的聚集，并揭示了帕金森病和多系統(tǒng)萎縮中存在不同形式的a-突觸核蛋白，而這些結(jié)構(gòu)各異的a-突觸核蛋白聚集體是導(dǎo)致帕金森病和多系統(tǒng)萎縮的內(nèi)在原因。

Lee 博士對(duì)于神經(jīng)退行性疾病的研究始于上世紀(jì)80年代。1991年，她發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病的標(biāo)志性病理之一、tau蛋白形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)抑制神經(jīng)細(xì)胞的正常放電，這有力推動(dòng)了tau蛋白假說(shuō)的發(fā)展。在隨后的工作中，她發(fā)現(xiàn)帕金森病和肌萎縮側(cè)索硬化也存在類似的蛋白質(zhì)纏結(jié)，并揭示了中樞神經(jīng)系統(tǒng)中錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)如何在細(xì)胞間傳遞。與此前對(duì)tau蛋白的研究類似，她深入研究了這些蛋白的病理演化，并據(jù)此提出了神經(jīng)退行性疾病中病理蛋白發(fā)生變化的路線圖，闡明了神經(jīng)退化的共同機(jī)制。她的研究確立了神經(jīng)退行性疾病的核心發(fā)病機(jī)制，并為新型藥物尤其是真正的治療性藥物的開(kāi)發(fā)指明了方向。

Lee博士祖籍廣東臺(tái)山，生于重慶。國(guó)內(nèi)媒體多根據(jù)她的英文名字主觀臆斷，把她的中文名字翻譯成李曼儀。其實(shí)Lee博士的中文名字是李文渝，這是為了紀(jì)念她的出生地重慶。Lee博士的父親在抗戰(zhàn)期間是空軍飛行員，也曾在飛虎隊(duì)工作。由于戰(zhàn)時(shí)家屬常隨部隊(duì)轉(zhuǎn)移，家里的三個(gè)孩子出生在中國(guó)的不同城市，他們名字的最后一個(gè)字也與此有關(guān)。

Lee博士成長(zhǎng)于傳統(tǒng)的中國(guó)家庭，兒時(shí)全家移居香港。在她成長(zhǎng)過(guò)程中，家人一直鼓勵(lì)她學(xué)習(xí)鋼琴，經(jīng)過(guò)多年的訓(xùn)練后她于1962年進(jìn)入英國(guó)倫敦的皇家音樂(lè)學(xué)院。到達(dá)英國(guó)以后，她逐漸意識(shí)到自己的真正興趣并不是音樂(lè)，而是化學(xué)。1964年她放棄了成為音樂(lè)家的機(jī)會(huì)，轉(zhuǎn)入倫敦大學(xué)生物化學(xué)專業(yè)學(xué)習(xí)，并于1968年獲得碩士學(xué)位。隨后她前往美國(guó)進(jìn)入加州大學(xué)舊金山分校深造，于1973年獲得生物化學(xué)博士學(xué)位。之后的一年她又到了歐洲，在荷蘭烏德勒支大學(xué)的魯?shù)婪螓湼窦{斯研究所進(jìn)行藥理學(xué)方面的博士后研究工作。

1974年到1979年，Lee博士重返美國(guó)，在波士頓的哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院和波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心從事實(shí)驗(yàn)神經(jīng)病理方面的博士后研究。在此期間，她結(jié)識(shí)了同在哈佛大學(xué)工作、后來(lái)成為她終身伴侶和事業(yè)合作伙伴的 John Trojanowski 博士。此后的一年，由于拿到了史克公司（GSK）的副高級(jí)研究員職位，她和 Trojanowski 博士一同搬到了300英里外的費(fèi)城。但是，對(duì)未知領(lǐng)域充滿強(qiáng)烈好奇心的她，很快發(fā)現(xiàn)制藥行業(yè)并不允許她繼續(xù)深入探索神經(jīng)領(lǐng)域的重大科學(xué)問(wèn)題。1981年，Lee博士選擇重新回到學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，成為賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理和實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)系的助理教授。

初到賓夕法尼亞大學(xué)擔(dān)任教職時(shí)，Lee博士并不確定這條路能走多久。一個(gè)主要原因是當(dāng)時(shí)的里根政府正在討論將美國(guó)國(guó)家健康研究院私有化，而這項(xiàng)提議一旦付諸實(shí)施，很可能導(dǎo)致基礎(chǔ)研究經(jīng)費(fèi)的銳減。她于1982年到1984年利用業(yè)余時(shí)間攻讀了沃頓商學(xué)院的 EMBA 學(xué)位，以保留一個(gè)職業(yè)發(fā)展的備選方案。她出色的的科研能力讓她在賓大的工作如魚(yú)得水，8年之后即升任正教授，與此同時(shí)私有化國(guó)家健康研究院的提議也不了了之，因此她從來(lái)不需要靠這個(gè)頂級(jí)商學(xué)院 EMBA 的文憑謀求職位。1999年Lee博士被賓夕法尼亞大學(xué)授予了約翰 H.維爾3世阿爾茨海默病研究教授的頭銜。

Lee博士的研究長(zhǎng)期聚焦于阿爾茨海默病、帕金森病、額顳葉癡呆和衰老相關(guān)的多種神經(jīng)退行性疾病，這些疾病的共同特征是都由大腦內(nèi)特定蛋白質(zhì)所形成的異常的纖維狀聚集體所引起。從上世紀(jì)70年代開(kāi)始，她已經(jīng)累計(jì)發(fā)表了近千篇文章，其中不乏 Cell、Nature、Science、Neuron 等頂級(jí)雜志的文章，揭示了神經(jīng)退行性疾病發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制，并且極大地增加了該領(lǐng)域成功開(kāi)發(fā)治療性藥物的希望。

因?yàn)槌錾难芯抗ぷ鳎琇ee 博士獲得了多項(xiàng)獎(jiǎng)勵(lì)和榮譽(yù)，包括美國(guó)科學(xué)院院士（醫(yī)學(xué)研究所后獨(dú)立成為美國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院）、美國(guó)人文與科學(xué)院院士、阿爾茨海默協(xié)會(huì)終身成就獎(jiǎng)等。

我于2003年加入Lee博士領(lǐng)導(dǎo)的神經(jīng)退行性疾病研究中心，成為她的博士研究生。加入中心前，我曾多次耳聞師兄師姐們談?wù)揕ee博士在科研上取得的成就，語(yǔ)氣中充滿了敬佩和崇拜。進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室以后，對(duì)于Lee博士本人和課題組的工作有了直接的認(rèn)識(shí)，也真正明白了國(guó)際一流實(shí)驗(yàn)室的出色體現(xiàn)在方方面面。

Lee 博士和 Trojanowski 博士是神經(jīng)退行性疾病研究中心的共同主任。整個(gè)中心共60人左右，當(dāng)時(shí)在整個(gè)賓夕法尼亞大學(xué)應(yīng)該算得上最大的一個(gè)。實(shí)驗(yàn)室的人員包括研究員或資深研究員、博士后、博士生、技術(shù)員和本科生等，支持團(tuán)隊(duì)包括行政、IT和數(shù)據(jù)庫(kù)管理等。這么大的實(shí)驗(yàn)室每年的科研經(jīng)費(fèi)就要幾百萬(wàn)美元，如果沒(méi)有持續(xù)的一流科研能力，預(yù)算是很難維持的。實(shí)驗(yàn)室成員專業(yè)背景多樣，包括分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、生物化學(xué)、生物物理、神經(jīng)科學(xué)、免疫學(xué)、病理學(xué)、藥理等。不同背景成員之間的交流和互動(dòng)開(kāi)闊了彼此的視野，豐富了科研工作的思路和手段，促進(jìn)了靈感的迸發(fā)。可以說(shuō)，神經(jīng)退行性疾病研究中心是一個(gè)多學(xué)科人才匯聚的熔爐，讓實(shí)驗(yàn)室具備了相當(dāng)全面的基礎(chǔ)研究以及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)能力，同時(shí)多學(xué)科的交叉有力地促進(jìn)了創(chuàng)新思維的出現(xiàn)。中心的組織方式很像一個(gè)生物技術(shù)公司，比如有專人負(fù)責(zé)分子克隆、基因測(cè)序、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和抗體制備等，這大大地提高了工作效率。當(dāng)這可能得益于Lee博士所受的 EMBA 訓(xùn)練。此外，神經(jīng)退行性疾病研究中心還建立了世界領(lǐng)先的人體生物樣品庫(kù)，包括大腦、腦脊液、血液等，僅僅大腦的數(shù)量就多達(dá)2000多例。豐富的生物樣品資源對(duì)于基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)及新藥研發(fā)都有重要的價(jià)值。

Lee 博士和 Trojanowski 博士對(duì)科研工作始終滿懷熱情，以至于很多人開(kāi)玩笑說(shuō)科學(xué)就是他們的子女。多年來(lái)，兩人幾乎從沒(méi)有連續(xù)休假超過(guò)1周。他們的時(shí)間安排總是非常緊湊，以至于平時(shí)和他們約個(gè)會(huì)議非常困難。對(duì)科學(xué)研究的不懈追求和忘我投入，是他們能夠如此成功的重要因素。當(dāng)然不得不說(shuō)的是，Lee博士屬于真正的天才。她記憶力超群，本領(lǐng)域最近幾十年的重要科研文獻(xiàn)都熟記于心，包括文章的主要結(jié)論、作者和發(fā)表時(shí)間等，這令實(shí)驗(yàn)室的所有人都自愧弗如。我在實(shí)驗(yàn)室的那幾年，兩周一次的例會(huì)根據(jù)研究方向分成三個(gè)組進(jìn)行，每個(gè)組有十幾個(gè)人，Lee博士每次都清晰地記得每個(gè)人兩周之前匯報(bào)過(guò)的內(nèi)容。

除了對(duì)自己要求頗高，Lee博士對(duì)于實(shí)驗(yàn)室成員也有很高的期望。她一直告誡大家不要迷信權(quán)威，而要有批判思維。她經(jīng)常鼓勵(lì)大家就科學(xué)問(wèn)題展開(kāi)辯論，提出挑戰(zhàn)，而挑戰(zhàn)的對(duì)象包括她自己和 Trojanowski 博士。事實(shí)上，即便作為夫妻，她和 Trojanowski 博士之間的科學(xué)辯論幾乎從不回避任何人，包括實(shí)驗(yàn)室成員或來(lái)訪的朋友等。這種辯論已經(jīng)成為了他們之間交流的獨(dú)特方式，也成就了這對(duì)科學(xué)家伉儷的一段佳話。受到兩位導(dǎo)師的影響，實(shí)驗(yàn)室里自然形成了就科學(xué)問(wèn)題展開(kāi)交流甚至辯論的氛圍，和嚴(yán)謹(jǐn)求實(shí)、一絲不茍的科研作風(fēng)。

此外，Lee博士還經(jīng)常倡導(dǎo)大家在學(xué)習(xí)和工作中積極主動(dòng)。由于實(shí)驗(yàn)室人多，而Lee博士工作繁忙，指望她主動(dòng)找每一個(gè)人談話并不現(xiàn)實(shí)，但她一直鼓勵(lì)大家隨時(shí)到辦公室找她交流。每一次，她都會(huì)耐心傾聽(tīng)并對(duì)大家的工作給予必要的指導(dǎo)。很多實(shí)驗(yàn)室成員反映，在跟隨Lee博士工作以后，科研素養(yǎng)和獨(dú)立工作以及開(kāi)展合作的能力都得到了明顯提升。受益于以上種種， Lee博士培養(yǎng)的眾多弟子都成為了世界各地神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域的專家或制藥行業(yè)的領(lǐng)軍人物。

2004年，中心拿到了 Marian S. Ware 家族捐助的一筆巨款，約數(shù)百萬(wàn)美元。鑒于中心在神經(jīng)退行性疾病方面的研究工作十分出色，該家族希望資助實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方面的工作，主要目的是基于基礎(chǔ)科研的豐碩成果開(kāi)發(fā)創(chuàng)新性的阿爾茨海默病治療藥物。目前，實(shí)驗(yàn)室的新藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)已有約10人，項(xiàng)目涵蓋了阿爾茨海默病、帕金森病、額顳葉癡呆和肌萎縮側(cè)索硬化等多種疾病。中心還和全球多家知名制藥公司合作。全世界第一個(gè)阿爾茨海默病的造影劑就出自神經(jīng)退行性疾病研究中心和賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院放射系的合作。

2007年我博士畢業(yè)后，加入美國(guó)默沙東研究實(shí)驗(yàn)室擔(dān)任高級(jí)研究員，從事阿爾茨海默病的新藥研發(fā)工作。此后和Lee博士一直保持著聯(lián)系，也時(shí)刻關(guān)注著實(shí)驗(yàn)室的科研工作。2013年我加入葛蘭素史克以后，由于項(xiàng)目上的合作和Lee博士及神經(jīng)退行性疾病研究中心的其他成員又有了更多的交流互動(dòng)，尤其是對(duì)他們過(guò)去幾年在帕金森病發(fā)病機(jī)制方面的開(kāi)創(chuàng)性工作有了更加深入的了解。最近幾年，Lee博士多次到訪中國(guó)，積極參加國(guó)內(nèi)舉行的學(xué)術(shù)會(huì)議，在多所大學(xué)和科研機(jī)構(gòu)講學(xué)，指導(dǎo)科研工作，并和多個(gè)國(guó)內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展合作。去年夏天，Lee博士第一次回到了她的出生地重慶，也是賦予她名字的地方，這令她激動(dòng)萬(wàn)分。那一刻，她一定在想象自己的父親在70多年前如何在一次又一次激烈的空戰(zhàn)中和侵略者做殊死的搏斗，為中國(guó)的命運(yùn)奮起抗?fàn)帯?/span>

Lee 博士和 Trojanowski 博士對(duì)于神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域的新藥研發(fā)十分關(guān)注。他們對(duì)該領(lǐng)域的深刻理解和敢說(shuō)真話的勇氣也令人欽佩。最近二十年，由于受到淀粉樣蛋白假說(shuō)的巨大影響，全球制藥巨頭的阿爾茨海默病藥物研發(fā)大都圍繞淀粉樣蛋白進(jìn)行，而不幸的是針對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)的所有項(xiàng)目都以失敗告終。早在二十年前，Lee 博士和 Trojanowski 博士就積極建議制藥公司不要把所有的雞蛋都放在一個(gè)籃子里。畢竟阿爾茨海默病的標(biāo)志性病理除了淀粉樣蛋白形成的老年斑以外，還有tau蛋白形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)，而且從某些方面講，tau的病理堆積和阿爾茨海默病的關(guān)聯(lián)更加直接更加密切。目前，全球已有數(shù)家制藥公司正在積極開(kāi)展針對(duì)tau蛋白的新藥研發(fā)。此外，鑒于阿爾茨海默病的多重發(fā)病因素，兩位專家也建議考慮聯(lián)合用藥的新藥研發(fā)策略。

今天，兩位專家更加渴望將他們過(guò)去幾十年的神經(jīng)退行性疾病科研成果轉(zhuǎn)化為真正的治療性藥物，從而為全球數(shù)千萬(wàn)病患帶來(lái)希望。由他們擔(dān)任科學(xué)創(chuàng)始人的一家神經(jīng)退行性疾病藥物研發(fā)公司正在籌備之中。期待Lee博士作為神經(jīng)領(lǐng)域的華人之光，和 Trojanowski 博士一起早日開(kāi)發(fā)出神經(jīng)退行性疾病治療的有效藥物，造福世界人民。


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