請記住中國科學家周?。簩m頸癌疫苗共同發(fā)明人
?宮頸癌疫苗共同發(fā)明人：中國科學家周健
導讀：
宮頸癌是由病毒感染而引發(fā)的癌癥，是一種常見的女性癌癥，發(fā)病率僅次于乳腺癌。每年，世界約有50萬女性被診斷為宮頸癌，其中25萬多人死亡。
1980年，德國科學家哈拉爾德·楚爾·豪森（Zur Hausen）證實，宮頸癌是由人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染所致。
1991年，澳大利亞昆士蘭大學免疫和代謝研究所的伊恩·弗雷澤和中國科學家周健合作，利用重組DNA技術制造出一種外形與HPV極為相似的“HPV病毒樣顆?！?，并證實其內(nèi)部不含導致疾病的DNA，卻能刺激身體產(chǎn)生針對HPV的免疫反應。
1999年3月9日，周健在回國學術訪問時突發(fā)疾病去世，年僅42歲。
2006年，默克制藥公司和葛蘭素史克制藥公司生產(chǎn)的兩種宮頸癌疫苗面世，一年之內(nèi)，包括美國、英國、加拿大和澳大利亞等在內(nèi)的80個國家先后批準了這種疫苗的使用。
2016年，中國終于等來了宮頸癌疫苗獲批的消息。葛蘭素史克（GSK）研發(fā)的希瑞適@（HPV疫苗16型和18型）有望在明年年初上市。
撰文 | 王丹紅
責編 | 李曉明
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2016年7月18日，全球醫(yī)藥保健公司葛蘭素史克（GSK）宣布，希瑞適@（HPV疫苗16型和18型）獲中國食品藥品監(jiān)督管理總局的上市許可，成為國內(nèi)首個獲批準的預防宮頸癌疫苗的HPV疫苗。
這一天，距離人類接種第一支宮頸癌疫苗剛好十周年。
在這個新疫苗即將造福中國公眾的同時，我們應該銘刻并感恩發(fā)明宮頸癌疫苗的兩位科學家：澳大利亞科學家伊恩·弗雷澤（Ian Frazer）博士和中國科學家周健博士。
獲知疫苗獲準在國內(nèi)上市，遠在澳大利亞的周健夫人孫小依悲喜交集：“真高興國內(nèi)同胞們不用趕去香港打HPV疫苗了！”她和兒子也為周健未能親眼見證并分享這一時刻而悲傷。
1990年底，在周健的指導下，孫小依親手合成了第一個類人乳頭狀瘤病毒，為宮頸癌疫苗的研制做出重要貢獻。
宮頸癌疫苗是世界上第一個癌癥疫苗，它的成功研制是人類醫(yī)學史上一項重大突破，蘊涵著勤奮、執(zhí)著、合作、機會、發(fā)現(xiàn)、愛和悲傷、友誼、善良.......的美好故事。
?乳頭狀瘤。來源：Wiki
?子宮頸上皮瘤的病理組織學圖像（蘇木精-伊紅染色）。來源：Wiki
1 周健與弗雷澤
宮頸癌是子宮頸處細胞的異常生長。最初，流行病學的研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌與性生活有關，19世紀中葉的學者注意到，修女和妓女的宮頸癌發(fā)生率有顯著差異。之后，許多流行病學家指出，性生活的某些特質，如早婚、多產(chǎn)及復雜的性關系都與宮頸癌的發(fā)生有關，因此逐步形成子宮頸癌是性傳染病的觀念。
20世紀60年代后期，對HPV的研究成為熱門課題。
1980年，德國科學家哈拉爾德·楚爾·豪森（Zur Hausen）證實，宮頸癌是由HPV感染所致。宮頸癌作為一種常見的女性癌癥，發(fā)病率僅次于乳腺癌。2008年，豪森因此發(fā)現(xiàn)獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。
但是，并不是所有被感染的女性都會發(fā)生這種癌癥。在人的一生之中，80%以上的男性和女性會在某個階段感染上HPV。然而，在被感染的女性中，98%的人會自動擊退這種病毒，只有2%的感染者會發(fā)展成癌癥。但就是這2%的發(fā)生率，也造成了世界上每年50多萬名女性罹患此癥，其中25多萬人因此喪生。
從理論上講，既然某種疾病是病毒感染導致的，那么就可能發(fā)明一種針對這種疾病的疫苗。通常情況下，疫苗都是按這樣的思路制作的——通過改造或弱化某種病毒，讓它喪失引發(fā)疾病的能力但卻能激發(fā)身體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體。這樣，當真正的病毒侵犯時，免疫系統(tǒng)就可以用已有的抗體來對付這種病毒。
然而，HPV是一種特殊的小DNA病毒，不能單獨進行繁殖，必須寄生在活細胞內(nèi)。而且，當HPV在活細胞中繁殖時，它的基因會與細胞的基因產(chǎn)生融合。如果不能獲得病毒，那么疫苗的研制就是空想。世界上至少有2000多位科學家在研究HPV與宮頸癌，他們冥思苦想，希望找到提取或制作這種病毒的方法。弗雷澤和周健就是其中兩位。他們相識于英國劍橋大學。
1988年，周健在北京醫(yī)科大學生物化學研究所做博士后，跟病毒學張乃蘅教授做HPV研究。他和妻子孫小依是溫州醫(yī)學院大學時代的同學、戀人。這時，兒子周子晞剛出生。
1988年，周健申到位于劍橋大學的英國帝國癌癥研究基金會(ICRF)的腫瘤和病毒實驗室作研究，并成為國際HPV研究先驅Lionel Crawford教授接收的第一位中國研究員。1989年，Crawford給了孫小依一個訪問學者職位，在周健到劍橋后10個月，孫小依來到他身邊，成為他的助手。
在劍橋，他們遇見了從澳大利亞昆士蘭大學來這里度學術休假年的免疫學家伊恩·弗雷澤教授。弗雷澤和周健在相鄰的兩個實驗室工作。
?2007年8月，第四屆中澳科學和技術研討會在北京舉行，弗雷澤應邀作大會報告。陳歡歡攝
20世紀80年代初，弗雷澤在墨爾本攻讀博士學位時，通過文獻得知宮頸癌是由HPV病毒感染造成的，他希望能研制出一種疫苗來預防這種癌癥。在劍橋，他發(fā)現(xiàn)周健不僅是一位優(yōu)秀的分子病毒學家，而且對HPV有特別的興趣。
弗雷澤說，在劍橋，周健夫婦被稱為“神奇的手指”，什么難事到他們手上總能行?！澳菚r周健剛起步，我專心做他的助手。我們性格互補，他很有創(chuàng)造性、主意多，我比較有條理性、手巧，做細胞培養(yǎng)從未污染過，給我的任務我都能細心完成。我們不但在生活中互相理解，而且在實驗室里也配合默契，他只要朝哪里看一眼，我就知道他需要什么東西，同事都說我們倆配合得天衣無縫?！睂O小依說。
弗雷澤和周健都非常勤奮，每天最早來到實驗室，最晚離開。他們常常在喝咖啡時間相遇，并談論彼此間如何合作來實現(xiàn)并驗證一些新的設想。
1990年，在弗雷澤準備回澳大利亞時，周健夫婦接受了他的熱情邀請來到昆士蘭大學的免疫學實驗室，繼續(xù)共同研究HPV。
研制宮頸癌疫苗面臨的最大問題是如何獲得HPV。因為這種病毒不能在體外組織液中培養(yǎng)，而在活細胞中繁殖時又要與宿主的細胞基因融合，那么，有什么方法能制造出這種病毒呢？
2 “我們真的合成了一個病毒！”
研制宮頸癌疫苗面臨的最大問題是如何獲得HPV。既然這種病毒不能在體外組織液中培育，而在活細胞中繁殖時與宿主的細胞基因融合，那么，有什么方法能制造出這種病毒呢？
分子生物學研究早已發(fā)現(xiàn)，HPV有70多種類型，但它們都具有相似的顆粒狀結構：內(nèi)核是導致疾病的病毒DNA，外表是一層有20個面的蛋白質“外殼”。
?電子顯微鏡下的Human papillomavirus（HPV）。來源：Wiki
作為一名分子病毒學家，周健擅長克隆基因并在細胞中將它們表達出來，他試圖通過重組DNA技術做出這種病毒的外殼。他的想法是要制造出外表類似HPV但內(nèi)核不含病毒DNA的病毒樣顆粒，這樣的顆粒可以像“稻草人”一樣讓體內(nèi)產(chǎn)生免疫反應，但又絕對安全。
然而，他們曾在6個月時間里一無所獲。
孫小依清楚地記得合成病毒的想法誕生的那一刻。那是1990年年底的一個夜晚，周健在和孫小依散步時突然說：“已經(jīng)有表達和純化了的L1、L2（HPV晚期蛋白、病毒殼膜的主要構成）蛋白，何不把這兩個蛋白放在組織液里，看看它們能否合成病毒樣顆粒？”
孫小依當時就嘲笑他：哪有這種可能，將兩個東西放在一起就行了？如果這么簡單，別人早就看到病毒顆粒了，還能輪到我們嗎？
后來在丈夫的第二次催促下，孫小依抱著試一試的心態(tài)，將兩個現(xiàn)存的HPV晚期蛋白放在試管里，“加一點這個，加一點那個，好像幼兒園小朋友做游戲一樣，就這么簡單?！?/p>
大約過了兩個星期后，兩人將合成好的東西拿到電子顯微鏡下觀察，“一看，我們倆都傻眼了，真的是一個病毒顆粒合成了，我們實實在在地看到一個體外合成的病毒顆粒！這真是驚喜的一刻?！?/p>
弗雷澤說：“我清楚地記得1990年年底那個特別的日子，我們第一次看見了這張病毒樣顆粒的圖片，當時我們就知道，如果有某種東西可以制成疫苗，那么就應該是它！”
作為一名免疫學家，弗雷澤更關心的是疫苗和免疫學，他們終于證實病毒樣顆粒能夠激發(fā)免疫反應。兩人的第一篇論文發(fā)表在1991年第185期的《病毒學》期刊上，論文中詳細介紹了制造病毒樣顆粒的實驗細節(jié)。
?周健夫婦在1998年的圣誕節(jié)晚會上。孫小依供圖
3 世界上第一支宮頸癌疫苗
在第一眼看到“病毒樣顆粒”后，弗雷澤和周健最擔心的問題是：“病毒樣顆?！彼a(chǎn)生的免疫反應是否足以讓它制成疫苗？
在最初的幾年里，他們努力讓這種“病毒樣顆?！北憩F(xiàn)出所期望的效果，當這一目標實現(xiàn)后，昆士蘭大學開始與投資公司和有疫苗研發(fā)能力的制藥公司聯(lián)系。在獲得默克公司支持后，大規(guī)模的動物試驗和臨床試驗開始了。
1999年，宮頸癌疫苗的臨床試驗還在世界各地進行。周健回中國進行學術訪問，當時溫州醫(yī)學院的臨床試驗也在進行。但沒有人會想到，這竟成了一次沒有歸途的旅程。
“周健的身體一直很好，出國十來年沒有請過一天病假，他的勤奮是有目共睹的，他經(jīng)常一周工作7天，日夜操勞。1999年2月，他整天坐在那里寫基金申請書，寫完后說‘我怎么這么累?。俊睂O小依說，“我就勸他休息，3月份就不要到溫州了。但他堅持要去?！?/p>
1999年3月8日晚，剛到杭州不久的周健還給家里打電話，兒子在電話里說：“爸爸，這次回來你給我買什么禮物？給我買一個最新的lego（樂高拼裝玩具）吧！”周健說：“沒問題，我肯定給你買回來。”孫小依對兒子說：“爸爸太累了，讓他早點休息?！?/p>
3月9日，周健因為感染性休克病重。3月10日，當孫小依帶著周健的母親和兒子從澳大利亞趕到杭州時，他卻永遠閉上了眼睛。
七年之后。2006年，默克制藥公司和葛蘭素史克制藥公司生產(chǎn)的兩種宮頸癌疫苗面世，一年之內(nèi)，包括美國、英國、加拿大和澳大利亞等在內(nèi)的80個國家先后批準了這種疫苗的使用。
澳大利亞是第一個批準這種疫苗使用的國家。2006年8月28日下午，在澳大利亞昆士蘭州的亞歷山大醫(yī)院，弗雷澤為一對昆士蘭少年姐妹接種了世界第一支宮頸癌疫苗，孫小依和20歲的兒子周子晞見證了這一時刻。
周子晞說：“我們多么高興，試驗表明這種疫苗百分之百有效，這是一個幸福的時刻，人們終于可能接受這種疫苗，但這也是一個悲傷的時刻，因為我的父親今天不能夠和我們在一起?！?/p>
?2006年8月28日，在澳大利亞昆士蘭州，世界第一支宮頸癌疫苗接種時的周子晞和伊恩·弗雷澤。孫小依供圖
?2015年，周健和伊恩·弗雷澤博士獲“歐洲發(fā)明獎”。圖為弗雷澤與孫小依共同捧起獎杯。
2007年8月，第四屆中國—澳大利亞科學和技術研討會在北京香山舉行，澳大利亞駐華使館為本次會議做的“澳大利亞百年科學成果”的展板上有一段中國科學家周健和宮頸癌疫苗的介紹：
“伊恩·弗雷澤教授和后來加入研究的周健博士勤奮工作了近20載，致力于研究乳頭狀瘤病毒與癌癥之間的關系，尋找預防和治療方法以減少癌癥的發(fā)病率。15年前，他們完成的這項發(fā)現(xiàn)，推動了宮頸癌疫苗的研發(fā)工作?！?/p>
我當時作為《科學時報》記者，和同事陳歡歡駐會采訪。弗雷澤教授接受了我們的專訪，他說：“我認為自己有責任確保中國和其他發(fā)展中國家的女性能獲得我和周健合作發(fā)明的這種疫苗。”弗雷澤發(fā)誓：要銘記周健，并讓他的貢獻為世人所知。
2006年1月25日，在昆士蘭大學對“年度澳大利亞人”的新聞報道中，弗雷澤和周健的照片并排出現(xiàn)在文章中。
2006年3月7日，在澳大利亞國家廣播電視公司的專訪中，弗雷澤詳細介紹了自己在劍橋與周健從相識到合作研究的過程，他說：“他擅長分子病毒學，他能提取基因并在細胞中表達出基因，我的興趣在疫苗和免疫學這方面，我想如何將這些用于疫苗制造?！?/p>
2007年3月15日，在接受澳大利亞國家廣播電視公司的電視專訪中，弗雷澤說：“1989年，我到劍橋大學學術休假，我并沒有學到多少想學的干細胞知識，卻幸運地遇見了周健。我們開始合作研究HPV并探討研制疫苗的可能性，周健的貢獻在病毒學，我的貢獻在免疫學。
2008年5月，人民衛(wèi)生出版社出版周健紀念文集《英才濟蒼生——宮頸癌疫苗發(fā)明者周健博士》，時任澳大利亞總理為本書作序，他寫道：
“周健是一位無私奉獻、才華出眾的科學家。他和2006年度榮獲澳大利亞杰出人物稱號的伊恩·弗雷澤教授一起，發(fā)明了世界上第一支預防宮頸癌的疫苗。感謝周健博士的研究成果，使全世界千百萬婦女包括200萬以上的澳大利亞婦女得以受益。因為她們接種了疫苗以預防宮頸癌——全世界婦女第二種最常見的癌癥。”
今天，在宮頸癌疫苗在中國獲準上市之際，我們要讓中國知道周健，一位對科學以及全世界婦女的健康和幸福做出杰出貢獻的中國科學家。
參考文獻：
1. 2007年10月22日 《科學時報》專訪文章：《中澳科學家 合作發(fā)明宮頸癌疫苗》http://news.sciencenet.cn/html/showsbnews1.aspx?id=192160
2. 2007年10月22日 《科學時報》專訪文章：《一生偉業(yè) 真真切切——周健夫人孫小依訪談》http://news.sciencenet.cn/sbhtmlnews/2007102213422286192162.html
3. 2008年10月20日 《中國科學家與宮頸癌疫苗的發(fā)明 孫小依專訪》 http://news.sciencenet.cn/htmlnews//2008/10/212176.html
